近年来，癌症生物学及发病机制研究取得重大进展，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为肿瘤免疫治疗带来了革命性突破。自2011年伊匹单抗（Ipilimumab）获批用于黑色素瘤以来，多个ICIs相继被批准用于多种恶性肿瘤，并显著改善了患者的生存预后。然而，ICIs通过抑制T细胞的免疫检查点（CTLA-4、PD-1及PD-L1）增强抗肿瘤免疫反应的同时，也可能破坏自身免疫耐受，诱发免疫相关不良事件（irAEs），其中包括新发自身免疫疾病（ACs）。
目前已有研究关注ICIs在已有ACs患者中的安全性，但针对ICIs诱导新发ACs的研究仍较为有限。本研究基于TriNetX全球医疗数据库，分析ICIs治疗后新发ACs的发生率，并探讨不同类型ICIs（CTLA-4抑制剂 vs PD-1/PD-L1抑制剂）及联合治疗（CTLA-4 + PD-1/PD-L1）对ACs发生风险的影响，为ICIs治疗的风险评估及管理提供数据支持。

本研究为回顾性观察性队列研究，数据来源于TriNetX全球医疗数据库，该数据库整合了来自130多个医疗机构（包括学术医学中心、专科医院和社区医院）的电子病历数据。研究人群为患有美国食品药品监督管理局（FDA）批准适应症的恶性肿瘤患者，依据是否接受ICIs治疗分为ICIs组和非ICIs组，并进一步分析不同ICIs亚组（CTLA-4抑制剂 vs PD-1/PD-L1抑制剂，及PD-1/PD-L1单药 vs CTLA-4 + PD-1/PD-L1联合治疗）的影响。
研究重点分析以下自身免疫疾病的发生率：类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、皮肌炎/多发性肌炎（DPM）、血管炎（Vasculitis）及银屑病关节炎（PsA）。排除所有在确诊肿瘤及启动ICIs治疗前已存在ACs的患者。
统计分析采用Kaplan-Meier方法评估各组ACs的累积发生率，并采用Cox比例风险回归模型计算风险比（HR）。同时，进行倾向评分匹配（PSM），以匹配年龄、性别、种族等混杂因素，减少选择偏倚，提高组间可比性。研究设定双侧检验α=0.05，P < 0.05 视为具有统计学意义。

本研究共纳入5,259,415例恶性肿瘤患者，其中106,809例（2.03%）接受了ICIs治疗。ICIs组患者年龄较轻（68.7 ± 12.6岁 vs 71.8 ± 13.9岁，P < 0.001），男性占比更高（54% vs 41%，P < 0.0001），白人比例更高（68% vs 58%，P < 0.0001）。
ACs的发生率分析显示，ICIs治疗与RA的发生风险显著相关，ICIs组RA的发生率为2.194%，显著高于非ICIs组（1.752%），OR 1.258（P < 0.0001），HR 1.746（P < 0.0001）。相比之下，ICIs组SLE（0.366% vs 0.437%，OR 0.837，P = 0.0005）及SSc（0.108% vs 0.135%，OR 0.796，P = 0.0151）的发生率显著降低。血管炎、DPM及PsA的发生率在ICIs组与非ICIs组之间无统计学差异。PSM调整后，RA及SSc的趋势仍然存在，但SLE的发生率在两组间无显著差异（P = 0.3970）。
亚组分析显示，CTLA-4抑制剂（CTLA4i）相比PD-1/PD-L1抑制剂（PD1i/PDL1i）显著增加血管炎（0.604% vs 0.213%，OR 2.839，P = 0.0008）及SLE（0.604% vs 0.135%，OR 4.483，P < 0.0001）的发生风险，而RA的发生率无显著差异（P = 0.7530）。PSM调整后，CTLA4i与PD1i/PDL1i在血管炎、SLE及RA的发生率上均无显著差异。
联合治疗（CTLA4i + PD1i/PDL1i）相比PD1i/PDL1i单药治疗，RA的发生风险显著增加（1.942% vs 0.904%，P < 0.0001），HR 1.724（P < 0.0001）。血管炎的发生率在PSM前有显著差异（P = 0.0355），但PSM调整后，两组血管炎的发生率无明显差异（P = 0.5407）。SLE、DPM、SSc及PsA在两组间无显著差异。

人口学特征

本研究基于大规模真实世界数据，探讨了ICIs治疗后新发ACs的风险，发现RA的发生风险在ICIs治疗后显著增加，而SLE和SSc的发生率相对较低。PD-1/PD-L1抑制剂与血管炎、DPM及PsA的发生无明显关联，但CTLA-4抑制剂可能增加血管炎及SLE的风险。联合治疗（CTLA4i + PD1i/PDL1i）与RA的发生风险相关，但对其他ACs无明显影响。
研究结果提示，ICIs治疗后需关注ACs的潜在发生风险，尤其是RA，临床医生应在用药前后加强监测，并在高危人群中提高对免疫相关不良事件的警觉性。此外，未来研究应进一步探索ICIs与ACs发生机制的潜在联系，以优化个体化治疗策略，降低免疫相关不良事件的发生风险。

原始出处：

Prevalence of Autoimmune Diseases in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors: An Epidemiological Study Using A Global Network of Health Care Organizations. ACR Open Rheumatol. 2025 Jan;7(1):e11787. doi: 10.1002/acr2.11787. PMID: 39854167; PMCID: PMC11760991.

Tags： ACR Open Rheumatol：免疫检查点抑制剂治疗后新发自身免疫疾病的发生率及风险分析