2024年12月19日，Ionis Pharmaceuticals, Inc.宣布美国FDA已批准Olezarsen（商品名：Tryngolza）的上市申请。家族性乳糜微粒血症综合征（Familial Chylomicronemia Syndrome, FCS）是一种罕见的遗传性重度高甘油三酯血症（sHTG），可导致潜在的危及生命的急性胰腺炎（AP）。Tryngolza是有史以来首款获得 FDA 批准的治疗药物，它能显著大幅降低 FCS 成人患者的甘油三酯水平，并在配合适当饮食（每天脂肪摄入量≤20 克）的情况下，有临床意义地减少急性胰腺炎事件的发生。Tryngolza 通过自动注射器自行给药，每月一次。

Tryngolza是一种反义寡核苷酸(ASO)药物，旨在降低体内apoC-III的产生，apoC-III是一种在肝脏中产生的蛋白质，是甘油三酯代谢的关键调节因子。它是目前美国用于治疗 FCS（一种可能危及生命的疾病）的唯一药物。

FDA的批准是基于一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期Balance研究(NCT04568434)，研究评估在53周内测量了olezarsen 80mg和50mg与安慰剂相比的安全性和有效性。该试验针对66名FCS成人患者，其中21、22和23人分别随机分配接受每月一次的olezarsen 80mg、olezarsen 50mg和安慰剂治疗，且患者空腹甘油三酸酯水平至少为880mg/dL（平均基线甘油三酸酯水平约为2600mg/dL）。

试验的两个主要终点是olezarsen 80mg和安慰剂与olezarsen 50mg和安慰剂之间的差异，即6个月时空腹甘油三酯水平相对于基线的百分比变化。次要终点包括12个月时甘油三酯水平的百分比变化、其他脂质参数的百分比变化以及治疗期间裁定的急性胰腺炎事件发生率。在治疗和试验结束评估后，患者有资格参加一项开放标签扩展研究，继续每四周接受一次olezarsen治疗。

分析显示，与安慰剂相比，80mg剂量的olezarsen在6个月时的甘油三酯水平显著降低42.5%(P= .0084)，而50mg剂量未达到统计学意义(-22.4%；95% CI，-47.2至2.5；P=.08)。从基线到12个月的减少进一步改善，olezarsen实现了安慰剂调整的甘油三酯平均减少57%。

次要终点分析显示，从基线到第6个月，80mg剂量的olezarsen使载脂蛋白C-III(APOC3)平均水平降低73.7%，而与安慰剂相比，50mg剂量的olezarsen降低了65.5%。第53周的安全性分析显示，olezarsen也证明了在12个月内急性胰腺炎(AP)事件显著减少且具有临床意义；olezarsen组有1名患者(5%)出现1次AP发作，而安慰剂组有7名患者(30%)总共出现11次AP发作。

在试验中，Tryngolza显示出良好的安全性。最常见的不良反应(Tryngolza治疗患者的发生率 >5%，比安慰剂高 >3%)是注射部位反应(分别为19%和9%)、血小板计数减少(分别为12%和4%)和关节痛(分别为9%和0%)。

Rosalind Franklin University of Medicine and Science医学临床教授、Balance临床试验研究员、医学博士Alan Brown 说："由于以前没有治疗方案，我们只能依靠极其严格的饮食和生活方式改变作为唯一的预防性治疗方案。FDA批准Tryngolza对FCS患者、他们的家人和医生来说是一个重要的时刻，他们现在第一次有了一种治疗方法，可以显著降低甘油三酯，减少可能危及生命的急性胰腺炎事件的风险，作为低脂饮食的辅助治疗。我很高兴能有一种药可以开给我的病人，它已被证明能改变他们的病程"。

FCS 是一种罕见的遗传性 SHTG，有可能危及生命。由于脂蛋白脂肪酶（LPL）的功能受损，FCS 会阻止人体分解脂肪，并严重影响人体从血液中清除甘油三酯的能力。虽然成人的健康水平低于 150 mg/dL，但 FCS 患者的甘油三酯水平通常超过 880 毫克/分升，而且通常有胰腺炎病史。胰腺炎是一种令人痛苦的胰腺炎症，患有胰腺炎的人极有可能患上致命的胰腺炎，并会出现疲劳、剧烈和反复腹痛等慢性健康问题。胰腺炎患者还会承受心理和经济压力，严重影响他们的生活质量。据估计，在美国，患有 FCS 的患者多达约 3000 人，其中绝大多数仍未得到诊断。

“作为一种罕见且难以诊断的疾病，FCS 对患者和家庭的生活有着深远的影响。" FCS基金会联合创始人兼联合主席Lindsey Sutton Bryan说："许多FCS患者一生都在经历剧烈的疼痛——有时疼痛剧烈到需要长时间住院治疗——他们每天都在疲劳、恶心、脑雾和胃痛中挣扎。到目前为止，我们的治疗方案还很有限，只能依靠饮食来控制甘油三酯水平，防止急性胰腺炎发作。患有 FCS 的成年人第一次看到他们对治疗的希望变成了现实"。

FDA对Tryngolza进行了优先审评，此前该药已获得治疗FCS的快速通道认证、孤儿药认证和突破性疗法认证。Olezarsen正在欧盟接受审查，并计划在其他国家进行监管备案。目前，Olezarsen 正在 CORE、CORE2 和 ESSENCE 三项三期临床试验中接受评估，以治疗 sHTG。监管机构尚未审查或批准 Olezarsen 用于治疗 sHTG。

原始出处：

1.FDA approves drug to reduce triglycerides in adult patients with familial chylomicronemia syndrome. Retrieved December 19, 2024.

2.Ionis announces olezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. Retrieved June 25, 2024.

Tags： FDA 批准Olezarsen用于降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯