研究表明，PM2.5与肺部疾病的发病率之间存在明显的关联性。具体而言，PM2.5的浓度每上升10µg/m3，个体的死亡风险便会相应提升1.04%。长期接触PM2.5的悬浮颗粒物，可能导致肺炎等急性呼吸系统疾病的发病率增加，同时也会提高哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者的住院率和死亡率，从而缩短其寿命，并加剧肺癌的发病程度和严重性。然而，目前尚未发现有效的预防和治疗方法来应对由PM2.5引发的肺损伤问题。

加味过敏煎（MGMD）是一种改良的中药方剂，其在临床实践中，对哮喘等疾病患者具有一定的治疗效果。然而，关于MGMD是否能够改善由PM2.5引起的肺损伤以及其潜在的作用机制，目前尚缺乏深入的研究和明确的认识。

日前，一篇名为“Modified Guo-Min decoction ameliorates PM2.5-induced lung injury by inhibition of PI3K-AKT and MAPK signaling pathways”的论文探讨了MGMD对PM2.5悬液致肺损伤的改善作用及机制。

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MGMD可改善PM2.5诱导的大鼠肺损伤

根据对不同浓度MGMD处理动物BAL液中HE染色以及促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平变化的深入分析，研究确定MGMD的有效浓度为2.1g/kg，以进行后续的实验研究。在与对照组的对照观察中，研究者发现气管内灌注PM2.5悬浮液四周后，通过HE染色可明显观察到严重的炎症反应。具体而言，PM2.5组表现出肺泡结构的严重损伤，气管上皮的紊乱，肺泡腔出血，炎症细胞的浸润，以及肺间质的水肿和肺泡隔的增厚。

然而，与PM2.5组相比，预治疗MGMD和同步MGMD干预的动物组显示出明显的肺损伤减轻。这些改善包括肺泡数量的减少，壁间隔的增厚，肺泡充血的减轻，炎性细胞浸润的减少，以及出血的减少。然而，值得注意的是，MGMD后组在PM2.5悬浮液造成的肺损伤方面并未展现出显著的改善。

此外，长期暴露于PM2.5悬浮液不仅引发了炎症细胞的浸润，还导致了支气管壁的增厚和胶原的沉积（图2A）。在PM2.5悬浮液暴露后，经过MGMD治疗的动物组显示出支气管壁增厚和胶原沉积的程度较低，进一步证实了MGMD对PM2.5引起的肺损伤具有一定的保护作用。

图2 MGMD可减少肺纤维化，抑制PM2.5悬液暴露诱导的中性粒细胞和M1巨噬细胞浸润

MGMD降低了PM2.5悬液暴露诱导的中性粒细胞和M1巨噬细胞浸润

经过长期接触PM2.5悬液，研究者观察到肺内中性粒细胞（MPO阳性）及M1型巨噬细胞（CD68阳性）数量增加（图2B）。而MGMD的干预对上述两种细胞类型的数量产生了显著的降低效果，特别是在MGMD前组中。然而，对于CD206（M2巨噬细胞标记物）的表达，各组之间并未表现出明显的差异（图2C）。同时，研究者发现PM2.5悬液还明显促进了单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和CD11b的表达上调。其中，MCP-1在介导巨噬细胞募集和激活过程中扮演重要角色，而CD11b/ICAM-1则负责介导白细胞粘附于血管壁，从而引发局部炎症细胞的浸润。

MGMD调节pm2.5致大鼠肺损伤的局部免疫反应

经过中性粒细胞和M1巨噬细胞的浸润后，它们具有通过释放如IL-1β和IL-17等促炎细胞因子来加剧炎症反应的能力。在本项研究中，研究针对支气管肺泡灌洗液（BALF）中的IgE、IL-1β、IL-10和IL-17水平进行了精确的测量。结果表明，相较于对照组，暴露于PM2.5环境下的实验组中IgE、IL-1β和IL-17的水平均出现了显著的提升（图3A）。然而，经过MGMD治疗后，这些变化得到了明显的改善，表明MGMD能够通过抑制炎症细胞因子的释放来减轻对PM2.5所引发的炎症反应。

已知NLRP3在调控炎症细胞因子的释放过程中扮演着关键的角色。因此，研究采用了免疫印迹法来检测NLRP3在肺部的表达情况。通过观察BALF中炎症细胞因子的水平，研究发现PM2.5组中的NLRP3表达量有所上升。然而，经过MGMD治疗后，NLRP3的表达得到了显著的抑制。结果表明MGMD的干预可能通过下调NLRP3的表达来降低肺组织中炎症因子的水平（图3B）。

图3 MGMD调节大鼠PM2.5诱导肺损伤的局部免疫反应

MGMD通过靶向216个基因来减轻PM2.5诱导的肺组织损伤

研究者通过网络药理学来揭示MGMD治疗PM2.5诱导肺损伤的有益作用机制（图4A）。根据Polysearch数据库的检索结果及相关已发表文献，PM2.5的发病机制与心脏和呼吸道疾病密切相关。由于本研究主要关注PM2.5引起的肺损伤，因此本研究选择“肺癌”、“哮喘”、“慢性阻塞性肺病”和“肺炎”作为PM2.5相关疾病，并在基因卡数据库中搜索关键词。疾病靶点收集在基因卡数据库中确定了23,952个肺癌相关基因、7509个哮喘相关基因、2010个慢性阻塞性肺疾病相关基因和5384个肺炎相关基因（图4B）。复合靶点收集基于TCMSP、PubChem和药物库数据库。剔除重复值后，获得730个MGMD潜在相关靶标，构建了草-化合物-靶标网络（图4C）。该网络由776个节点、2585条边组成，平均邻居数为6.598个。Venn图显示，PM2.5相关疾病的974个靶点与MGMD的730个靶点有216个重叠，这可能是MGMD治疗PM2.5诱导肺损伤的关键靶点（图4D）。

图4 MGMD通过靶向216个基因来减轻PM2.5诱导的肺组织损伤

MGMD通过调节PI3K-AKT和MAPK信号通路保护大鼠免受PM2.5诱导的肺损伤

为了深入研究MGMD在治疗PM2.5诱导肺损伤过程中的216个核心靶点，研究运用STRING数据库中的PPI网络数据进行了细胞层面的分析（图5A）。根据程度值排序，SRC、HSP90AA1、STAT3、AKT1、MAPK1、MAPK3、PIK3CA、HRAS、EP300和ESR1这十种蛋白的影响最为显著。

同时，研究还进行了基因本体（Gene Ontology, GO）分析，涵盖了生物过程（BP）、细胞成分（CC）和分子功能（MF）三个类别（图5B）。富集程度最高的前十个术语中，“MAPK级联的正调控”、“膜筏”、“蛋白丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性”等术语尤为突出。

此外，通过KEGG分析，研究者整理出了一系列显著的通路（图5C）。其中，与炎症相关的最显著通路为PI3K-AKT信号通路和MAPK信号通路。PPI网络、GO和KEGG的分析结果均显示，AKT1、MAPK1、MAPK3、PIK3CA等蛋白扮演了关键角色。

因此，研究者认为MAPK信号级联和PI3K-AKT信号通路可能是MGMD治疗PM2.5所致肺损伤的主要机制。

图5 MGMD通过调节PI3K-AKT和MAPK信号通路保护大鼠免受PM2.5诱导的肺损伤

结论

总之，MGMD能有效预防PM2.5引起的肺损伤，其机制可能在于减少炎症和肺纤维化。此外，该作用可能与抑制PI3K-AKT和MAPK信号通路，以及抑制NLRP3炎症小体有关。

参考文献：

Wang H, Wang G, Meng Y, Liu Y, Yao X, Feng C. Modified Guo-Min decoction ameliorates PM2.5-induced lung injury by inhibition of PI3K-AKT and MAPK signaling pathways. Phytomedicine. 2024 Jan;123:155211. doi: 10.1016/j.phymed.2023.155211

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