今年90岁的杨奶奶，身形矫健，精神矍铄，除了有时耳朵有点听不清之外，思路清晰， 身体强健。两个月前突然发现左眼上睑长一黑色肿物，本以为是普通的包，并没有理会，但是逐渐出现视力下降，畏光流泪甚至流脓流血的症状，这才来到医院眼科门诊。

“一开始就是眼皮上鼓了个包，我以为被啥子咬了”

“我身体一直很好，只有点高血压，一直吃药控制”

“九十岁的人了，哪里有身上不长点包包疮疮的嘛”

“结果昨天眼睛胀的没法，还流脓流血，我就晓得问题大了”

杨奶奶的眼睛，乍一看好像的确就是那种隔几天就会消散的淤青血肿，而且据杨奶奶说一开始并没有这么大，也没有这么青，以为早晚会好，所以一点都不慌。谁知道肿块在短短不到三个月的时间里持续生长，最终还出现了一系列的眼部刺激症状。

接诊医生翻开眼睑一看，发现眼结膜泪阜表面充满了黑色结节样的肿块。色泽深黑，质地硬脆，易破溃，主瘤周围，伴生小瘤，呈现卫星状，医生认为这些黑色肿块并不简单，初步诊断为右眼结膜肿物，高度疑似黑色素瘤，需要尽快手术。

在全身麻醉下行右眼结膜肿物切除术，术中见上穹窿结膜及内眦部一葡萄样棕黑色肿物，大小约为 21 mm ×1 6 mm，肿物形态不规则，光滑质软，基底与周围组织粘连紧密，边界欠清，表面可见扩张的小血管。下方鼻侧结膜可见黑色素沉着，大小约为 12 mm ×7  mm 。术中完整切除肿物。术后病理组织学检查结果显示，右眼结膜上皮细胞型恶性黑色素瘤。免疫组织化学检查显示波形 纤维蛋白( ＋ ) 、P53( ＋ ) 、S-100( ＋ ) 、黑色素瘤相关抗原 45( ＋ ) 、黑色素-A 抗体( ＋ ) 、肿瘤细胞的增殖指数约为 5％ 、P16(－) 及细胞周期蛋白 D1(－) 。病理组织学诊断为结膜黑色素瘤( conjunctival melanoma，CM) 。

医生介绍，结膜黑色素瘤是一种罕见的眼部恶性肿瘤，占眼部黑色素瘤的5％和所有眼部恶性肿瘤的2％，占非皮肤恶性黑色素瘤的1.6％。CM具有潜在的致命性，在所有结膜恶性肿瘤中预后最差，10年平均死亡率约为30％。CM恶性度高，放化难疗，手术是最佳治疗方案。在医生的建议下，杨奶奶做了全身的排查，万幸肿瘤尚未发生全身转移。

虽然已经切除了肿物，但针对结膜恶性黑色素瘤的治疗远远没有结束。医生说结膜恶性黑色素瘤是潜在的致命性肿瘤，可能向眼球或眼眶内侵犯，甚至向全身其他部位转移。虽然杨奶奶左眼结膜发生恶变的部位已经被完整切除，但是由于该病的特点，仍然存在较高的复发风险。她左眼的其他部位，包括结膜和上、下眼睑边缘都散布着黑色素细胞，面积比较大，很难通过手术全部切除，后续需要局部冷冻治疗或者辅助化疗，从而进一步减少残留病灶复发和转移的可能。

这些症状需警惕

结膜黑色素瘤患病的平均年龄为54~67岁，且亚洲人与非洲人发病年龄较低。CM在白种人中发病率最高，为0.2~0.8／1000000，非白种人的发病率估计为0.06~0.8／1000000。

CM通常为单侧，且可以发生于结膜上的任何部位，最常发生于睑裂区球结膜或角巩膜缘，睑结膜、穹窿结膜、泪阜及半月皱襞处少见。处睑裂区者对外观影响明显，患者多能自照镜子时发现肿物。对平坦且无明显变化的病灶，可无明显自觉症状。若肿物高于结膜面，或出现明显增大、破溃、出血等现象，则可出现异物感、眼红、流血等不适。

结膜黑色素瘤患者一般表现为无症状的色素性肿块，球结膜的肿瘤常呈结节状生长，发生于睑结膜的黑色素瘤通常呈扁平状，浸润性生长，肿瘤富含滋养血管。肿瘤大小不一，可表现为厚度不足1mm的微小病变，或是厚度＞10mm遮盖整个眼球表面的肿块。肿瘤颜色因黑色素含量不同而表现各异，可由浅棕色至黑色不等，在极少数情况下，肿瘤可能无色素。

诊断

1．常规检查：由于 CM 是一种潜在致命性的恶性肿瘤，对高度疑似者，必须仔细询问病史，并建议行眼部及全身检查。应在裂隙灯显微镜下检查患眼的结膜和肿瘤情况并行眼底照相检查。此外，触诊耳前、腮腺、下颌下及颈部淋巴结亦十分必要。

2．影像学检查：计算机断层扫描、磁共振成像或超声可用于判断肿瘤的生长范围，是否有局部蔓延及全身转移，建议行全身正电子发射计算机断层显像检查。

3．病理组织学检查：病理组织学检查是 CM 确诊的金标准。显微镜下黑色素瘤细胞有明显的异型性，表现为多形性核，核仁明显，核分裂象典型且胞浆丰富 。肿瘤细胞有小多面体细胞、大圆形上皮样细胞、气球样细胞及梭形细胞 4 种类型，比例不均。通常采取手术切除活体组织行病理组织学检查，因其有播散肿瘤细胞的风险，一般不建议行肿瘤的切开活检。

按照肿瘤 Breslow 厚度和固有层侵犯的程度可将 CM 分为局限于上皮 CM 和侵犯固有层 CM 。肿瘤的 Breslow 厚度可以通过校准显微镜进行客观测量，其厚度测量是从表皮颗粒层到固有层肿瘤最深处的距离。对侵犯固有层 Breslow 厚度≤0．5 mm、0．5 ~ 1．5 mm 及 ≥ 1．5 mm者分别认定为轻度、中度及重度侵犯固有层 CM 。

4．免疫组织化学检查：在病理组织学检查仍不能明确诊断的情况下，免疫组织化学染色可作为辅助诊断。免疫组织化学检测黑色素-A 抗体、S-100 及黑色素瘤相关抗原 45 等标记物可有助于确定诊断。最近，抗凋亡细胞死亡蛋白β细胞淋巴瘤- 白血病基因 2 被证明是一种比前几者更有效和可靠的标记物，可能会为成为未来的新金标准。

4．前哨淋巴结活检：前哨淋巴结活检可以识别出区域淋巴结中隐藏的微小(亚临床) 转移，有助于在远端转移发生之前提供辅助预防性治疗。

治疗

CM的首选治疗方法是手术切除。手术切除至少2~4mm无肿瘤边缘，并且采用“非接触”技术，避免手术器械直接接触肿瘤，以减少肿瘤播散及局部复发。冷冻治疗可应用于切除肿瘤区域的基底部和边缘。对于广泛的多灶性CM患者，冷冻疗法可能会降低手术切除结节性肿瘤后局部复发的风险。黑色素瘤生物标志物可以提供有关转移风险的信息，对于指导治疗或预防转移至关重要。目前，生物标志物的靶向治疗疗效确切。丝裂原活化蛋白激酶通路是参与黑色素瘤发展的主要调控途径之一。目前，B-RAF和丝裂原活化细胞外信号特异性蛋白激酶抑制剂已开展靶向治疗临床试验。B-RAF抑制剂维莫非尼可用来治疗B-RAF突变的恶性肿瘤，可改善患者的总体预后。两者联合使用可解决耐药性问题且比单药的疗效更优，可能是未来B-RAF突变CM治疗的新选择。

参考资料：

1. 王金锦 吕小辉 何珊 张璇 马建民.结膜黑色素瘤一例[J].中华眼科医学杂志(电子版),2022,(05):293-297.

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