编者按

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出相较于免疫耐受期和非活动期人群，不确定期患者（GZ）仍然有相对较高的疾病进展风险，建议抗病毒治疗。前期也有研究表明，不确定期患者的疾病进展风险显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者。因此，对于不确定期患者的疾病进展预测及肝癌风险分层也尤为重要。

前期国立台湾大学医学院高嘉宏教授团队发表的研究表明HBcrAg水平可对HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行分层。基于此，该团队近期在JHEP Reports上发表了相关研究，建立了HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险预测模型。

研究方法

建立两个根据AASLD定义的HBeAg阴性不确定期患者的回顾性队列进行推导和验证（台湾ERADICATE-B研究，N = 911；日本队列，N = 806）。所有患者在基线时均为非肝硬化，且在随访期间未接受治疗。主要研究终点是肝癌发生。

患者基线

推导队列中的患者比验证队列中的更年轻（中位年龄41.8岁 vs. 43.5岁）。相比之下，在验证队列中，有更多HBcrAg < 10,000 U/mL的患者（54.8% vs. 80.5%）。推导队列中的优势病毒株为B型（84.9%），验证队列中为C型（53.4%）。

研究结果

01 台湾队列的慢乙肝患者肝癌累积发生率显著高于日本队列

推导队列和验证队列的中位随访时间分别为15.5年和8.1年（p < 0.001）。与验证队列相比，推导队列的肝癌累积发生率更高（p = 0.014）。推导队列中有85例患者发生肝癌，验证队列中有28例。

02 建立HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险预测模型

分析发现HBcrAg水平是唯一与肝癌进展相关的病毒因素。因此，将包括年龄、性别、ALT、HBcrAg和血小板计数在内的相关独立危险因素纳入多变量Cox比例风险模型。

GZ-HCC评分规则如下，评分范围为0 - 20分。

在10年和15年的随访中，详细预测了GZ-HCC每个分数的患者的肝癌发生率。

在推导队列10年和15年的随访中，GZ-HCC评分预测肝癌发展的AUROC分别为0.86（95% CI：0.81 - 0.91）和0.83（95% CI：0.79 - 0.88）。在两个时间点的预测性能均优于REACH-B和GAG评分（p < 0.001）。

在验证队列中10年和15年的随访中，GZ-HCC评分预测肝癌发展的AUROC分别为0.92（95% CI：0.88 - 0.97）和0.90（95% CI：0.83 - 0.97）。预测性能始终优于REACH-B、GAG和CU-HCC评分。

03 GZ-HCC低风险和高风险组的肝癌发生风险分别与非活动性HBsAg携带状态人群和免疫活动期患者相似

在推导队列中，使用最低AIC值的限制性三次样条回归评估GZ-HCC评分与肝癌发生风险之间的关系，结果发现肝癌发生风险在8分时开始增加，在13分后迅速升高。

因此，在不确定期患者中测试3个cut-off值，包括8（50.4% < 8）、10（71.5% < 10）和13（92.0% < 13）。结果发现，使用8分划分的低风险组患者肝癌风险接近于非活动性HBsAg携带状态人群。然而，使用10或13作为cut-off值时没有如此低的风险。此外，≥8分的患者肝癌发生风险也与免疫活动期患者接近。

与非活动性HBsAg携带状态人群相比，评分< 8（N = 459）、≥ 8（N = 452）的不确定期患者和免疫活动期患者的HR分别为1.09（95% CI：0.49 - 2.40）和8.92（95% CI：5.20 - 15.31）和9.35（95% CI：5.01 - 17.45）。

采用8分的cut-off值对日本验证队列中的肝癌发生风险进行分层，再次证实，低风险和高风险组的肝癌发生风险分别与非活动性HBsAg携带状态人群和免疫活动期患者相似。

肝霖君有话说

最新一项荟萃分析表明，不确定期患者的肝癌发病率高，尤其是在HBeAg阴性和亚洲人群中。本研究也发现，台湾队列的不确定期慢乙肝患者的肝癌累积发生率显著高于日本队列。基于HBcrAg水平建立的GZ-HCC模型可有效预测HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌发生风险，且GZ-HCC低风险和高风险组的肝癌发生风险分别与非活动性HBsAg携带状态人群和免疫活动期患者相似。

已有多项研究表明不确定期患者接受抗病毒治疗可有效降低肝癌发生风险，因此，应更积极考虑对不确定期慢乙肝患者开展抗病毒治疗。目前，由中联肝健康促进中心发起、云南省第一人民医院牵头的多中心前瞻性队列研究——“启航”项目也正在进行中，旨在评价不同抗病毒方案对免疫耐受期和HBeAg阴性不确定期患者的治疗效果。前期试验性研究数据表明HBeAg阴性不确定期患者接受PEG IFNα-2b联合TDF治疗效果良好。

参考文献：

Tseng TC, Hosaka T, Liu CJ, et al. HBcrAg-based risk score performs better than the HBV DNA-based scores for HCC prediction in grey zone patients who are HBeAg-negative[J]. JHEP Rep, 2024, 6(1): 100956.

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