对于哺乳动物来说，出生后心脏中心肌细胞的代谢模式从糖酵解转向脂肪酸氧化供能，会导致心肌细胞周期的停滞和心脏再生能力的丧失。然而已有研究只是揭开了代谢重塑导致心脏再生能力丧失之谜的冰山一角，与心脏再生相关的代谢通路及其核心调控机制仍知之甚少。

2024年2月16日，中山大学中山医学院曹楠教授团队在Cell Metabolism期刊上发表了题为“Sphingolipid Metabolism Controls Mammalian Heart Regeneration”的论文。该研究首次揭示鞘磷脂代谢途径在心肌增殖与心脏再生修复中的关键作用及机理，建立了通过干预鞘磷脂代谢靶点促进心梗治疗的新策略。

首先，通过对新生乳鼠心脏进行脂质代谢组学检测，研究人员发现在心肌损伤后鞘脂代谢通路发生了最为显著的变化，其中核心鞘脂代谢物1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate, S1P)的水平上调最为明显。进一步的研究显示，幼年心脏损伤会触发心肌细胞中S1P及其合成酶SphK2的升高，且与同工酶SphK1不同的是，SphK2的表达量随着发育持续降低，这些数据暗示了SphK2/S1P可能在心肌细胞增殖和新生乳鼠心脏再生修复中具有潜在调节作用。

接下来，为了确定SphK1和SphK2是否为新生小鼠心脏损伤后再生修复所必需，研究人员对WT、SphK1^-/-和SphK2^-/-小鼠进行一日龄(postnatal day1，P1)心尖切除手术，结果表明SphK2对于心肌损伤后心肌细胞增殖和心脏再生修复至关重要。

随后，研究人员发现SphK2过表达可以显著促进心肌细胞增殖，延长小鼠心脏再生窗口，促进成年小鼠心肌梗死后心脏再生修复。

进一步地，研究人员发现SphK2通过在细胞核内生成S1P抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2复合物，刺激内源心肌细胞重新进入细胞周期，进而促进心脏再生。为了进一步解析SphK2-S1P-HDAC1/2诱导心肌细胞增殖和体内再生反应的深层次原因，研究人员通过单细胞转座子可及性染色质测序(scATAC-seq)分析，证明SphK2作为关键启动因子，调控心脏中不成熟的与再生相关的CM4心肌细胞亚群。通过结合WT AR3样本中染色质特异性开放的调控元件与CM4特异富集的调控元件，共鉴定出878个可能受SphK2调控的下游效应因子进行后续研究。

通过严格的筛选和实验证明，研究人员确定了SphK2通过影响Erbb4、Mef2a和Mef2c来影响心肌细胞增殖以及心脏再生修复，且SphK2/S1P通过抑制HDAC的去乙酰化酶活性，提高Erbb4、Mef2a和Mef2c的H3K9/H3K27乙酰化水平以及转录水平。

鉴于SphK1与SphK2在心脏发育过程中具有相反的表达模式，本研究提出科学假设：SphK1可能充当再生障碍，影响心脏再生。基于此，研究人员通过SphK1^-/-小鼠上进行非再生心脏损伤模型，发现SphK1敲除可以延长小鼠心脏再生窗口，并在进一步研究中解析了SphK1在心脏成纤维细胞中通过S1P自分泌机制促进心脏纤维化，同时证明了SphK1敲除可以抑制损伤引起的过度纤维化，改善成年小鼠心梗后心脏修复。

在上述研究中，研究人员已经分别证明了心脏中SphK1和SphK2在控制成纤维细胞或心肌细胞在再生反应中的不同作用。进一步地，通过在成年小鼠心脏中重建新生乳鼠SphK1/2表达模式，成功刺激了成年心肌细胞进入细胞周期分裂，唤醒了心脏内源再生潜能。

综上所述，研究人员发现鞘磷脂代谢关键酶SphK1及SphK2协同调控心脏再生，该研究不仅改写了脂代谢是哺乳动物心脏再生不利因素的传统观点，也首次揭示了S1P介导的脂质代谢重塑对于心脏再生修复的重要意义。

博士后纪晓倩、陈梓豪及硕士生王麒媛为论文的共同第一作者。曹楠教授为论文的通讯作者。该研究得到广州药科大学兰天教授、中山大学徐锦教授、中国科学院北京基因组研究所蒋岚研究员以及深圳湾实验室张喆研究员的大力支持和协助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.017

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