非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球范围内患病率最高的慢性肝病，已成为重要的全球公共卫生问题，寻找NAFLD的治疗新靶点迫在眉睫。生活方式干预是目前NAFLD的主要干预手段。生酮饮食（KD）作为一类以极高脂肪、低碳水化合物含量为特征的极端饮食，已报道可以减重和改善脂肪肝，但背后的机制未完全阐明。蛋白翻译后修饰（PTMs）是化学基团共价结合到蛋白质氨基酸残基导致蛋白功能发生改变的过程，具有重要的生物学功能，目前尚不清楚PTMs是否参与KD改善脂肪肝的代谢获益。

2023年3月31日，中山大学徐芬教授团队在Cell Reports 发表题为“Malonylation of Acetyl-CoA carboxylase 1 promotes hepatic steatosis and is attenuated by ketogenic diet in NAFLD”的研究论文，本研究从一种新型蛋白质翻译后修饰丙二酰化修饰的角度探索了生酮饮食改善脂肪肝背后的新机制，并揭示抗乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）的丙二酰化修饰是治疗NAFLD的潜在策略。

徐芬教授团队通过构建一种全新的饮食模式，即高脂饮食（HFD）/生酮饮食轮替喂养2周的间歇生酮饮食（iKD），发现iKD可以减轻HFD诱导的C57BL/6小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。为了探究这种全新饮食模式带来的肝脏获益，作者通过多组学研究（包括转录组、蛋白组及蛋白丙二酰化修饰组学），发现 iKD组小鼠肝脏丙二酰化水平显著降低，通过生信分析确定肝脏脂质从头合成的关键蛋白ACC1为iKD调控肝脏丙二酰化的核心靶点。

具体机制为iKD通过下调ACC1的赖氨酸残基1523位点（Lys1523）的丙二酰化水平促进ACC1蛋白的泛素化降解，从而抑制肝脏脂肪酸的从头合成。为进一步验证该位点的功能，作者在体外细胞模型中将ACC1的关键丙二酰化位点Lys1523分别突变为谷氨酸（E）或精氨酸（R），以模拟或抵抗丙二酰化。结果发现模拟丙二酰化突变（E）增加了ACC1的酶活性及蛋白稳定性，促进肝细胞脂质沉积；而抵抗丙二酰化突变（R）则阻止了上述作用。

最后，通过定制的抗ACC1 Lys1523丙二酰化抗体，作者在NAFLD动物模型和患者的肝脏样本中证明ACC1的丙二酰化水平增加，而KD可下调NAFLD动物模型中的ACC1 Lys1523丙二酰化水平。上述结果提示，下调ACC1 Lys1523位点丙二酰化的特异性治疗可能是一种潜在的NAFLD治疗新策略。

文字模式图（图源自Cell Reports ）

曹欢易（目前在广东省人民医院进行博士后研究）、蔡庆贤（深圳市第三人民医院肝病科）和郭婉蓉硕士为该论文共同第一作者，徐芬研究员（中山大学附属第三医院）和梁华副研究员（目前在南方医科大学顺德医院）为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00330-3#sectitle0035

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