中科院《Nature》揭示抗抑郁药氯胺酮靶向人源NMDA受体的分子机制

2021年7月28日23时，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文，该研究由中科院上海药物所罗成课题组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）竺淑佳课题组合作完成。该研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并进一步通过分子动力学模拟分析了氯胺酮与受体的结合模式，结合电生理功能实验，阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。

抑郁症影响了全球3亿多人口，每年有近80万抑郁患者自杀。传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统，需要持续用药数周甚至数月后才能起效，并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药，一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状，甚至减弱患者自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果，是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。但是，氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用，并有作为娱乐性毒品被滥用的风险，极大地限制了它的临床应用。因此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，一直是全世界众多科学家努力的方向。

已有的研究显示，氯胺酮作为大脑内重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的阻断剂，可通过抑制NMDA受体通道活性，参与到突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。因此，解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用，对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。

在该研究中，竺淑佳团队首先利用冷冻电镜技术解析了氯胺酮结合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型NMDA受体的三维结构，这两种NMDA受体是成年哺乳动物脑内表达最丰富的亚型。在NMDA受体的跨膜区发现了氯胺酮的电子云密度图，进而确认了氯胺酮的结合位点在离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。空腔顶部和底部分别由极性氨基酸苏氨酸和天冬酰胺组成，空腔中部由疏水氨基酸颉氨酸和亮氨酸组成。

为了进一步解析受体与氯胺酮之间的相互作用，罗成团队通过分子动力学模拟分析了氯胺酮在空腔内的动态变化，发现氯胺酮在空腔内存在“upper（向上）“和”lower（向下）“两种构象，而冷冻电镜捕捉到了”upper“构象。进一步，研究人员通过结合自由能分析发现GluN2A-L642对氯胺酮结合能的贡献最大，其疏水侧链可与氯胺酮形成疏水作用，同时发现GluN1-N616会与氯胺酮形成氢键作用。进而，竺淑佳团队通过点突变筛选及电生理实验发现这两个位点的突变会显著影响氯胺酮抑制NMDA受体通道活性的效力，进一步证实了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)是参与氯胺酮结合的关键氨基酸，在氯胺酮抑制通道活性过程中发挥重要作用。

该研究通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并结合分子动力学模拟揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。这一系列发现为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。

中科院脑智卓越中心博士研究生张友谊、章彤彤与浙江理工大学副教授叶飞为该论文共同第一作者，中科院脑智卓越中心竺淑佳研究员与中科院上海药物所罗成研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了中科院生物物理所生物成像中心的大力支持，获得国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市的资助。

图注（A）结合氯胺酮的人源GluN1-GluN2A NMDA受体冷冻电镜三维结构。（B）氯胺酮结合位点空腔里的关键氨基酸。（C）分子动力学模拟过程中氯胺酮周围氨基酸的结合能贡献和氢键形成的频率。（D）野生型和关键位点突变的NMDA受体的氯胺酮剂量效应曲线。

氯胺酮之后，抗抑郁药的研发何去何从？

抑郁症作为最常见的精神疾病之一，已困扰全球患者约3.5亿人。抑郁症具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因，也是导致全球疾病负担的一项重大因素。

根据2019年北京大学第六医院黄悦勤教授等在《柳叶刀·精神病学》发表研究文章数据，在中国抑郁症的终身患病率为6.9%，12个月患病率为3.6%。依此估算，目前中国有超过9500万的抑郁症患者。

在中国抑郁症也将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病负担源，2021年预计抗抑郁药在中国的市场规模达到65亿元人民币。

现有抗抑郁药存在的问题

2000年以来，全球市场一共获批上市的治疗抑郁的药物一共有12个（见下表汇总）。而目前国内医疗市场中，各类抗抑郁药物达30余种，这些抗抑郁药物覆盖了各种作用机制，但是其对患者的治愈效果差别并不大。还是有相当多的患者在药物治疗后效果不明显，药物治疗抗抑郁效果非常有限。

而且近十年来，抗抑郁药物的发展和抑郁症的发病相比相对比较缓慢，10年间在国内获批上市的药物仅3个：盐酸米那普仑、阿戈美拉汀和氢溴酸伏硫西汀。

SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）；SNRI（五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂）

近年来对抑郁症发病机制和特异性药物治疗靶点的研究取得了飞速的进展，围绕不同的发病机制，抗抑郁药物大致可分为以下几类：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环和四环类抗抑郁药（TCA）、选择性的5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、5-HT与NE再摄取抑制剂（SNRI）等，部分中药也在临床上用于抗抑郁治疗。

2019年3月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准一种抗抑郁症新药：Spravato（esketamine）艾氯胺酮上市，它将成为市场上第一种速效抑郁药物。这是30年以来第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。

这种药是一种鼻喷雾剂，与口服抗抑郁药一起用于治疗已经尝试过其他抗抑郁药物但未从中受益的成人抑郁症（治疗难治性抑郁症）。与大多数抗抑郁药不同，艾氯胺酮（esketamine）可在2-3小时内提升患者的情绪，现在其他抗抑郁药可能需要数周时间。

FDA同时强调，由于它的使用可能引起的镇静和解离导致严重不良后果的风险，以及滥用药物的可能性，因此需要患者在医护人员的监督下使用，而不能自己在家使用。由于氯胺酮能够快速起效，被称为治疗抑郁的“神药”，未来将会在初始疗效不足的患者中发挥独特作用，预计其将获得非常可观的市场销售额。某种程度上氯胺酮的出现也打击了一些药企继续开发抗抑郁药的决心。

从致命毒品K粉，到抗抑郁“神药”，氯胺酮还需要获得患者足够的信任

在氯胺酮之前，治疗抑郁症的主要药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitor，简称SSRI）。现在我们所熟知的百忧解（氟西汀）、左洛复（舍曲林）、兰释（氟伏沙明）等药物，都属于SSRI。这些药物针对的是大脑中的5-羟色胺（5-HT，也常称为血清素）系统。

许多研究都表明，大脑中5-羟色胺水平与情绪调控有关。因此，一度盛行的“单胺假说”（Monoamine Hypothesis）认为，大脑中5-羟色胺浓度的低下，会导致情绪调节能力减弱，因此是抑郁症的罪魁祸首。而SSRI进入大脑后，能调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。但是以单胺假说为基础的SSRI药物让一些抑郁症病人的症状得到缓解。

然而，不可忽视的两个事实是：第一，SSRI只能缓解少数患者的症状；第二，SSRI通常需要数周，甚至数月才能减轻抑郁症状。这些显而易见的问题，使单胺假说在学界愈发站不住脚。

进入21世纪，许多科学家都放弃了单胺假说。这种“一个递质对应一种情绪”的假设，如今已经过时。这些显而易见的问题，使单胺假说在学界愈发站不住脚。进入21世纪，许多科学家都放弃了单胺假说。这种“一个递质对应一种情绪”的假设，如今已经过时。

氟西汀做为世界药物研发史上里程碑式的药物，虽然副作用大，仍广泛应用于临床

01、抗抑郁药的疗效到底如何？

研究表明，抗抑郁药的疗效通常取决于抑郁症的严重程度：抑郁症越严重，效果就越好。换句话说，抗抑郁药对慢性、中度和重度抑郁症都有效。它们对轻度抑郁症没有帮助。许多研究对各种抗抑郁药进行了比较。总的来说，常用的三环类抗抑郁药（SSRI和SNRI）同样有效。

对患有中度或重度抑郁症的成年人进行的研究表明：不服用抗抑郁药：服用安慰剂的100人中，约有20至40人在6至8周内发现症状有所改善。服用抗抑郁药：100名服用抗抑郁药的人中，约有40至60人在6至8周内发现症状有所改善。也就是说抗抑郁药改善了20%患者的症状。

抗抑郁药改善了20%患者的症状

02、抗抑郁药如何预防复发？

抗抑郁药通常要服用一到两年甚至有时更长，以防止复发。对于已经多次复发的或者慢性抑郁症患者来说，预防复发尤为重要。研究表明，服用TCA、SSRI或SNRI等常用抗抑郁药可以降低复发风险，但不能完全预防复发。

未经预防性治疗时：服用安慰剂的100人中，约有50人在一到两年内复发。预防性治疗时：服用抗抑郁药的100人中，约有23人在一到两年内复发。也就是说，长期服用抗抑郁药预防了27%的患者复发。

长期服用抗抑郁药预防了27%的患者复发。

03、抗抑郁药的副作用有哪些？

除了常见的副作用，抗抑郁药也会产生一些严重的副作用，例如会导致头昏眼花和不稳定，增加跌倒和骨折的风险，尤其是在老年人中，与其他药物的相互作用会增加这种风险。极少数人在服用抗抑郁药时出现心脏问题，癫痫发作或肝损伤。

有研究表明，青少年在服用SSRI或SNRI时更有可能考虑自杀，并且实际上还尝试更多地自杀。因此，青少年应该在治疗开始时更定期地去看医生或治疗师，以便尽早发现自杀的风险。

抗抑郁药物研发潜在的机遇

抑郁症是极其复杂的精神疾病，所以抑郁症药物的研发也不可能一帆风顺。随着FDA批准使用艾氯胺酮喷雾治疗抑郁症和自杀性想法，氯胺酮开始面临更多的质疑声。

作为自氟西汀上市30多年以来第一种抑郁症新药，氯胺酮为许多抑郁症患者带来了希望；同时，将氯胺酮纳入抑郁症治疗方案则意味着大规模使用，但许多研究人员仍对此抱有疑虑。

抑郁症市场未被满足的需求包括难治性抑郁症的疗法、快速起效、可耐受的疗法等，新的静脉、鼻腔给药产品可能会挑战传统口服产品的市场地位。

1.靶向难治性抑郁仍然是机会巨大的领域，因为尽管有大量的抗抑郁药物，但是有效率偏低，患者仍然获得满意的疗效；

2.快速起效的治疗方法，现有的治疗方法大多需要4-6周才能产生治疗效果；

3.开发耐受性好的药物，避免常见的抗抑郁药副作用，包括性功能障碍、睡眠问题以及青少年的自杀倾向等；

4.瞄准产后抑郁等适应症，该领域可用治疗药效非常有限，竞争相对不激烈；

5.对于治疗不充分的难治性抑郁，如伴有失眠的难治性抑郁患者或有自杀危险的难治性患者，用于这些适应症的产品将会区别于现有上市品种，有产品差异化优势。

结语

抑郁症领域亟需一个可靠的理论以指导病理研究和后续治疗。仅仅只有一个氯胺酮还远远不够，随着人们生活质量及环境的改变，抑郁症已越来越广泛地存在于我们的生活周边，其药物市场的体量会越来越大，更为“安全-有效-新型”的抗抑郁药物将是重要的临床所需。

来源：千乘镜像，科技 日报

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