WEE1选择性抑制剂SY-4835启动I期临床试验

小分子创新药企业首药控股方面宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。

SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。SY-4835于今年6月25日取得了I期临床试验组长单位——上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批件，拟在多种晚期实体瘤患者中展开一项多中心、单臂、开放、剂量爬坡和扩展的I期临床研究。

该项临床I期试验的主要研究目的是评估SY-4835治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学特征，并初步评估SY-4835在晚期实体瘤受试者中的疗效。主要研究者为上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任、肿瘤临床药物试验基地主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事兼CSCO胰腺癌专家委员会主任委员王理伟教授。

据介绍，WEE1是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它可以通过抑制CDK1/2的活性从而将细胞周期阻滞在G2/M期，为DNA修复提供时间。研究显示，WEE1在多种癌症类型中高表达，比如卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、白血病、肝癌、宫颈癌、肺癌、鳞状细胞癌、恶性胶质瘤和成神经管细胞瘤等。由于WEE1在肿瘤细胞周期调控和DNA损伤修复通路中发挥关键作用，因此通过抑制WEE1的活性可以达到良好的肿瘤抑制作用。

SY-4835作为一个的高活性、高选择性的WEE1小分子抑制剂，在临床前研究中的对多种类型的肿瘤（包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等实体瘤和急性淋巴细胞白血病，T细胞白血病等血液肿瘤）均有显著的生长抑制作用，尤其是对一些含有p53突变的难治性肿瘤。因此未来在临床适应症广阔，可以为一些高度缺乏小分子靶向药的难治性肿瘤如胰腺癌、卵巢癌等患者提供新型的更有希望的治疗选择，并且切实提高病人的临床获益，降低用药负担。

资料显示，首药控股（北京）股份有限公司专注于具有自主知识产权的肿瘤和糖尿病创新药的开发。目前已于全球范围内申请新药发明专利逾百项，获得国家1类新药临床批件17个，荣获国家“十二五”“十三五”重大新药创制专项8项。目前，公司已有2个新药进入临床III期、2个新药进入临床II期、12个新药进入临床I期，治疗领域涵盖肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、胰腺癌等癌种。

WEE1抑制剂SY-4835启动临床I期试验

7月8日，首药控股宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验启动。SY-4835于2021年6月25日取得了I期临床试验组长单位-上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批件。此前，2021年4月20日，SY-4835已经获得国家药品监督管理局的药物临床试验批准，同意其开展用于晚期实体瘤治疗的临床试验。

据悉，SY-4835是我国自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂。主要研究者为上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任、肿瘤临床药物试验基地主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事兼CSCO胰腺癌专家委员会主任委员王理伟教授。

硬实力！首药控股新药有望治疗难治肿瘤

继不久前1类创新药SY-707、SY-3505获得业内认可，成为ALK阳性肺癌克唑替尼耐药后新选择后，首药控股（北京）有限公司（以下简称“首药控股”）治疗胰腺癌的靶向新药SY-4835因其优越的体外酶学和细胞活性、药代性能、体内药效及安全性，在中关村医药健康领域硬科技“选秀”中脱颖而出。上市后，将对治疗P53突变的难治肿瘤起到有效作用。

据了解，几乎所有类型肿瘤中都存在一个高频突变的基因，即P53，其整体突变率最高可达90%，且目前尚无直接针对P53的小分子药物，而WEE1基因是P53突变的肿瘤细胞存活所必需的。首药控股WEE1项目于2018年开始启动，其自主研发的WEE1抑制剂SY-4835具有完全的知识产权，现正处于规范化的GLP毒理研究阶段，预计将在2020年底完成临床申报。

据首药控股科学委员会主席孙颖慧博士介绍，SY-4835是国内第一个准备IND申报的选择性WEE1抑制剂，与目前世界上进展最快的也是唯一处于临床研究阶段的WEE1抑制剂AZD1775（Adavosertib）相比，SY-4835临床前的各项参数，包括体外和体内活性、药代动力学参数等均优于AZD1775，有望开发为同类最优（Best-in-class）的WEE1抑制剂。

SY-4835未来临床研究的主要适应症包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌等严重威胁人类健康的恶性癌种，尤其是胰腺癌。作为五年生存率最低的实体肿瘤，患者的临床需求巨大。SY-4835成功研发之后，能够满足巨大的未被满足的临床需求。SY-4835不仅能够显著延长胰腺癌病人的生存周期，还能切实提高病人用药的可及性，减少国家医药卫生负担。在SY-4835的研发过程中，首药控股研发团队克服了一系列的技术瓶颈，最终拿到了候选药物SY-4835。基于后续适应症，如卵巢癌、乳腺癌等的扩展，SY-4835还能惠及更多的肿瘤病人。

图为首药控股新药研发与产业化项目设计效果图。2020年3月，首药控股新药研发与产业化项目正式开工建设。该项目占地40亩，总投资额6.5亿元人民币，建设内容包括运营总部、研发中心、质控中心、产业化制剂车间。

DNA靶向修复药物、WEE1抑制剂临床一期数据惊艳

DNA损伤修复抑制剂：合成致死

细胞内DNA面临紫外照射或物理化学因素等外界因素时容易被破坏，即便生理条件下也会出现受损，要想维持基因稳定性则需要一系列保护性机制，应对DNA损伤并修复，一般包括碱基错配修复、单链修复，或双链的同源或非同源修复等。

图1 DNA修复机制

图源https://blog.crownbio.com/dna-damage-response#_

通常化疗的抗癌效果取决于癌细胞对损伤DNA的修复能力，这也是为什么容易引起多种机制的耐药性和敏感性的原因。靶向DNA修复和损伤信号通路的抗癌药物则成为近年来的一大进展，它通过利用遗传或功能缺陷，通过合成致死发挥抗癌活性。合成致死，也就是当同一通路中的两个基因都被破坏时，很有可能导致细胞死亡。例如，PARP（poly(ADP-ribose)polymerase）是一类DNA修复酶，当包括BRCA在内的DNA修复因子受损或突变时会发挥重要功能，负责维持细胞生存。在某些癌细胞中由于BRCA1/2突变，同源修复能力降低，抑制负责DNA单链修复的PARP就会进一步降低DNA修复能力，对正常细胞则无严重影响。也就是说，当其中一种基因由于突变失活时，利用药物抑制另一种相关基因，以此实现合成致死。目前，FDA已批准PARP抑制剂用于单药治疗多种癌症，例如Niraparib，Olaparib，Talazoparib，Rucaparib等抑制剂获批用于治疗乳腺癌，卵巢癌等。

Zentails:ZC-c3临床I期表现突出

尽管PARP抑制剂颠覆了卵巢癌患者之前的治疗方法，但是由于耐药性等多种原因仍然显得不够优秀。其他靶向DNA修复的药物也在开发研究中，其中包括WEE1抑制剂。

ZN-c3是用于治疗晚期实体瘤的WEE1口服抑制剂，由Zentails公司开发研制，该公司是一家临床阶段的生物制药公司，主要致力于发展癌症中基础生物学途径的小分子疗法。

作为DNA修复响应蛋白之一，当WEE1被抑制后，引起癌细胞DNA损伤，并最终死亡，以此抑制肿瘤生长。目前该药已被证实单剂量活性，在很多高度预处理的实体瘤中发挥出色效果，安全性高，耐受性好，在卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及子宫浆液癌均有不同程度的Partial Responses。该公司的董事长兼首席执行官Dr.Anthony Sun说，“我们期待在更多范围的病人开展临床试验，生物标记物可能会帮助我们筛选对该药有反应的病人”。临床前数据表明，相较于其他WEE1抑制剂，ZN-c3在实体瘤和卵巢癌患者中有明显优势。

在今年AACR年会上，该公司公布了部分的晚期实体瘤患者临床数据，一位卵巢癌4期患者之前尝试过18种治疗，另一位则是结直肠癌4期，已尝试过5种治疗。该两位严重病例在服用ZN-c3后均表现出出乎意料的肿瘤抑制效果。前者在接受4周治疗后，肿瘤缩小到56%，肿瘤指标CA-125明显下降，至今已接受治疗超过6个月，并仍在治疗中。结直肠癌患者的肿瘤则缩小到42%。还有一位非小细胞肺癌患者，两位子宫浆液性瘤患者，肿瘤均已缩小，但该反应仍需重复数据的进一步支持。Dr.Anthony Sun表示，“毫不含糊地讲，透过这些频繁的突出的数据，我认为我们已经拥有了一种药。”

针对剂量试验，则是在每天摄入25mg到450mg的范围内研究，在临床2期单剂治疗时则是采用每天口服300mg。该剂量有着较高的血浆暴露水平，且同时降低副反应。另外，皮肤活检中的药代动力学标记物pCDK1显示在相关药理剂量下表现出较活跃的靶向参与。临床数据显示副反应大多数比较轻微或中等，55个病人中有一半伴有恶心，少于1/3的人伴有腹泻，疲乏，呕吐等。血液相关的副反应少于10%，例如1.8%的病人白细胞数量降低，7.2%的病人血小板数量降低，同样比例的病人伴有贫血。对此，Sun表示，“由于血液方面不良反应的发生率非常有限，我们的药物将会是与化疗联用的一个非常理想的组合”。

ZC-c3：联合用药

与此同时，ZN-c3并未止步于化疗，它与靶向药物比如PARP抑制剂的临床联用也在同时进行。“与PARP抑制类似，抑制WEE1可以阻止细胞周期的停止，如果你有一辆癌细胞的车，抑制WEE1就像切断刹车线，他们无法减速，以至于坠落悬崖。当细胞有DNA损伤，但依然进入细胞复制周期时，就会面临很大阻碍，造成细胞死亡”，Sun在AACR会议上如此比喻道。

化疗使得DNA损伤，WEE1抑制剂则阻止细胞修复损伤，由此给予癌细胞双重打击。对于有PARP抑制剂产生耐药性的患者来说，WEE1抑制剂与PARP抑制剂联用则使得病人重新获得对药物的“敏感性”——增强药物治疗效果。

今年4月12日，Zentalis Pharmaceuticals宣布与葛兰素史克公司达成合作协议，将WEE1口服抑制剂ZN-c3与后者的PARP抑制剂Niraparib联用，进行临床评估。Dr.Anthony Sun表示，“这将会探索我们WEE1抑制剂的广泛应用”。

PARP抑制剂可以阻止癌症细胞的DNA修复，与其类似，WEE1参与DNA受损细胞的调节和修复。WEE1抑制剂可以使得DNA复制功能下调，并且引起细胞凋亡。基于作用于具体不同位点的互补机制，两者联用很可能发挥协同的抗肿瘤活性。ZN-c3，目前，针对晚期卵巢癌患者与化疗联用已进入临床1b期，并计划与Niraparib联用进入临床1/2期，针对骨肉瘤与化疗联用进入临床1/2期。

来源： 药融圈，科技日报，光明网，bioSeedin柏思荟

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