国家药监局权威发布，多发性骨髓瘤治疗有了新选择

7月8日，国家药品监督管理局官网发布了最新药品批准证明文件待领取信息，共48个受理号获批，所涉及药品主要为西药，以及几款中药，如清肺抑火片、金花止咳颗粒、复方丹参片等。其中，注射用卡非佐米获得国家药品监督管理局附条件批准，与地塞米松联合适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

数据显示，多发性骨髓瘤是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的13%。据2018年世界卫生组织全球肿瘤调研报告，中国多发性骨髓瘤发病率正呈现出逐年增高趋势，且多发性骨髓瘤发病年龄趋于年轻化。

近年来，随着分子生物学研究不断深入，对多发性骨髓瘤的治疗已有明显改观，新药和治疗方案的迭代，令患者生存率得到提升。然而，在临床上，多发性骨髓瘤目前仍属不可治愈性疾病，大部分患者会遭遇疾病复发及耐药问题。北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军指出：“每一次疾病复发，意味着患者的治疗选择进一步减少，从而可能对总生存期产生不利的影响。”

随着新药获批，我国复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗增加了新选择。对此，中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任邱录贵强调：“对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，方案选择需要结合一线治疗的情况，包括一线治疗方案、持续时间、疗效、治疗耐受性等，在疾病进展后，要根据患者整体的疾病情况再调整治疗方案。”

一文了解多发性骨髓瘤的维持治疗

多发性骨髓瘤是血液系统第二常见的恶性肿瘤，多发于老年，主要临床表现为贫血、肾功能损害、骨破坏、高钙血症。虽然现在很多新药的应用明显延长了患者的总体生存期，但多发性骨髓瘤仍然不可治愈，大多数患者会经历复发耐药最终难治性复发的历程（如图1），为了尽可能延长平台期，维持治疗的选择显得尤为重要。

维持治疗的选择依赖于遗传背景及危险分层

维持治疗的选择与患者的预后危险分层密切相关，患者病情稳定或缓解后可根据不同的预后分层选择不同药物进行维持治疗。目前国内外指南推荐来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米作为维持治疗，部分患者根据危险分层也可选择沙利度胺或者一些新药进行维持治疗。

修订的国际分期系统（R-ISS）是目前比较受认可的多发性骨髓瘤预后分期系统，根据β2微球蛋白、白蛋白和乳酸脱氢酶水平，再结合细胞遗传学风险，将患者分为三期。而最新的mSMART危险分层标准根据细胞遗传学将多发性骨髓瘤更明确地分为标危组和高危组，并提出了双打击及三打击骨髓瘤的概念，为维持治疗的选择提供了更好的理论依据。

维持治疗的药物选择

NCCN指南和中国多发性骨髓瘤诊治指南[1-2]推荐首选来那度胺进行维持治疗，也可选择硼替佐米、伊沙佐米。但基于我国特殊的国情，沙利度胺也可以作为维持治疗选择之一。

沙利度胺是第一代免疫调节剂，常规推荐剂量为100mg,QN,对于标危患者，经济条件受限的患者可以选择沙利度胺，但沙利度胺无法克服高危患者的不良预后，且毒性较大，大多数患者因不能耐受而停药。

从患者的依从性及疗效、安全性方面来看，免疫调节剂来那度胺可能是维持治疗的最佳选择。最新的研究结果显示，针对处于疾病早期或晚期的患者，肾功能好或不好的患者，伴或不伴高危细胞遗传学的患者，选择来那度胺维持治疗皆能获益；来那度胺维持治疗可能改善伴有高危细胞遗传学异常患者的预后，但是在来那度胺用药过程中，很多患者由于血细胞减少而无法耐受，因此需要对患者进行血常规、D2聚体等指标的定期检测。

硼替佐米和伊沙佐米是蛋白酶体抑制剂，主要作用于核转录因子途径而发挥作用。既往研究结果显示，蛋白酶体抑制剂能克服高危细胞遗传学异常患者的不良预后。硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤的诱导治疗和维持治疗中具有不可撼动的地位。而伊沙佐米作为唯一可口服的蛋白酶体抑制剂，患者服用较方便，且安全性良好，在2020年NCCN指南中被列为自体造血干细胞移植后维持治疗的一类推荐新选择。

对于高危及复发难治的患者，应考虑两种不同作用机制的药物长期持续治疗。针对伴有高危细胞遗传学的患者，来那度胺作为基础药物联合蛋白酶体抑制剂可能能够改善或克服高危细胞遗传学带来的不良预后，而卡非佐米、泊马度胺、CD38单抗等新药未来有望成为维持治疗的新选择。

总体来看，维持治疗的选择要综合多种因素进行个体化治疗，不能盲目追求药物的有效性，还要考虑患者是否能够耐受药物的毒副作用，以及药物对患者生活质量的影响、患者的依从性、经济条件等因素。

蔡真教授：多发性骨髓瘤的治疗进展与挑战

2021年5月14-15日，由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，中华医学会血液学分会浆细胞学组承办，中山大学附属第一医院、南通大学附属医院协办的中华医学会第一次全国浆细胞疾病学术会议在江苏南通成功举行。

本次会议云集了国内顶级的浆细胞疾病领域专家，并由黄晓军教授、吴德沛教授、王建祥教授、胡豫教授共同担任会议主席；由李娟教授、侯健教授、刘红教授共同担任会议执行主席。各位著名专家学者将分别从多发性骨髓瘤的治疗进展、相关研究与病例分享等方面做专题报告与解读。全方面、多角度的走进多发性骨髓瘤，走进浆细胞疾病。

本期，H君为您带来浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授的“多发性骨髓瘤的治疗进展与挑战”，内容如下！

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，占所有癌症的1%。据2018年WHO全球肿瘤调研报告，中国MM发病率低于欧美国家，但呈逐年增高的趋势，且MM发病年龄趋于年轻化，中位发病年龄59岁。

目前，MM的新药层出不穷，如单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向药物和免疫药物等等，使得MM患者的生活有了明显的改善。

MM的治疗从过去的经验治疗（临床症状、体征）到现在的循证医学（临床试验），未来MM的治疗应该走向基于数据分析的精准治疗。目前而言，MM治疗面临诸多挑战，如优势人群的发现、耐药机制与克服耐药策略、毒副反应管理、给药方式的改善等等。因此，我们将聚焦于分层的精准治疗、新药物和新技术的选择、评估手段的统一以及真实世界的数据。

蔡真教授对MM分层的演变进行了详细介绍，并提到2021年的指南和共识更新情况，2021年2月，EHA-ESMO指南更新，同时梅奥更新了mSmart 3.0；2021年4月，NCCN指南更新至2021 NCCN V6版。

冒烟型骨髓瘤患者治疗决策

蔡真教授讲道，既往对于冒烟型骨髓瘤（SMM），治疗原则都是观察和等待。那么，临床上到底该如何决策SMM的治疗时机呢？SMM治疗的风险收益平衡是治疗选择的首要考虑，避免过度治疗也不能错失治疗机会。

2019IMWG提出了SMM危险分层模型——2/20/20和2/20/20合并CA，根据这两个风险评估模型，评估SMM 2年内50%的进展的患者进行治疗。

NCCN指南中对于冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）的危险分层，高危的定义应为：（1）骨髓浆细胞百分比＞20%；（2）M蛋白＞2g/dL；（3）游离轻链比值＞20。基于这些指征，可进行治疗、或进入临床试验、或观察等待。因此，对于SMM的治疗研究越来越多，蔡教授汇总如下：

但是，SMM仍存在很多疑问，我们是否应该治疗所有高危SMM？年龄是否应该影响SMM的治疗决策？如何定义高危SMM？如果患者的风险评分与其他模型不匹配，该如何处理？等等诸如此类问题亟待解决。

骨髓瘤一线治疗的选择

2021年最新梅奥指南更新，对于高危MM患者，建议接受达雷妥尤单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）的四药方案进行治疗。后续的维持治疗也是应用以硼替佐米为主的治疗方案。

对于可接受高强度治疗的新诊断MM患者，多项研究显示，增加达雷妥尤单抗的四药联合方案（如D-VTd、D-VRd或D-KRd）均优于三药联合方案。对于不适合接受移植的新诊断MM患者，三药联合的疗效优于两药联合。

总体而言，蛋白酶体抑制剂（PI）+免疫调节剂（ImiDs）+地塞米松优于蛋白酶体抑制剂+环磷酰胺+地塞米松，可显著提高缓解深度。Pl+环磷酰胺+地塞米松联合应用，可考虑用于身体或经济上无法耐受IMiDs的患者。

到目前为止，尚无证据表明在新诊断MM中，一种PI优于另一种Pl，等待ENDURANCE研究的最终结果。

复发难治骨髓瘤的治疗选择

尽管目前在MM的新兴治疗取得了一定进展，但当可用药物用尽时，患者临床结局将会很差，对现有疗法耐药患者的中位OS为6-11个月，复发难治MM（RRMM）患者仍需新的治疗方案。

对于MM的三线治疗选择，很大程度上可以根据既往的治疗和耐药模式进行选择。最新FDA批准了很多用于RRMM的新型疗法，如Isatuximab、Belantamab Mafodotin、Selinexor及Melphalan Flufenamide。

RRMM免疫治疗研究进展（2020）

近年来，RRMM免疫治疗研究进行的如火如荼。2020年对于RRMM的免疫治疗研究进展主要有靶向CD38单抗、CAR-T疗法、双特异性抗体（BsAbs）疗法以及ADC疗法。

对于CD38单抗的临床试验更新数据显示，CD38单抗的效果显著优于对照组，前景可期。

CAR-T疗法在MM领域的应用也越来越多，2020ASH会议上报道了多项CAR-T治疗MM的研究，均显示出卓越的疗效。虽然CAR-T细胞治疗的疗效确切，但也存在一些局限性需要值得重视。比如，CAR-T细胞治疗过程中可能发生脱靶效应、治疗过程产生的毒副作用、治疗后疾病复发的问题。此外，患者的个体差异可能导致制备出的细胞不一样，疗效也会存在差异。

双特异性抗体，顾名思义，其一只“手臂”与癌细胞抗原结合，另一只“手臂”与T细胞的CD3结合，将抗CD3抗体与肿瘤靶向抗体进行组合，所构建的双特异性抗体可招募T细胞接近肿瘤细胞，起到介导T细胞杀伤肿瘤细胞的作用。目前研究较多的是BCMA/CD3双靶点，也有CD3/CD38的双抗。

此外，BCMA ADC疗法（即抗体药物偶联物）也是非常有效的新型治疗手段。

对于这些新型疗法，各有其优缺点。蔡教授也进行了详细罗列，比如，CAR-T疗法可以避免长期化疗，但存在CRS反应，老年虚弱人群中就受到限制；而ADC药物具有良好的缓解率且无CRS反应，但是需要持续治疗直至疾病进展。

关于MRD，从概念提出到开展相关临床研究，到如今已成为指南推荐的重要临床疗效指标。同时，越来越多的临床研究以MRD作为主要终点，可见MRD检测的重要性。但是，中国的MRD评估还没有统一手段和标准，对于骨髓瘤的MRD，仍有很多尚未解决的问题。

国内骨髓瘤临床研究

蔡教授讲道，2020年虽然处于新冠疫情形势下，但中国骨髓瘤的学术研究蓬勃发展。据不完全统计，2020年中国血液科发表了4116篇论文，中国为第一单位的论文有3628篇，以中国学者为第一作者的骨髓瘤文章数量逐年上升。此外，2020年1月-2021年3月，据不完全统计，全球共发表骨髓瘤方向Real World Data 117篇，其中中国专家为第一作者发表近10篇。

回顾中国MM患者的生存现状，PFS不足5年，目前认为达到10年无进展则可视为临床治愈。蔡真教授表示，要想实现治愈的目标，我们任重而道远。总之，未来MM的治疗将更为个体化，基于精准分层、精确诊断、MRD检测以及真实世界的分析，实现高效低毒，造福广大骨髓瘤患者。

来源：科技日 报， Htology， 医脉通血液科

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