编者按

一年一度的全球肿瘤学盛会——第59届2023年美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会已于美国芝加哥当地时间2023年6月2日~6日正式拉开帷幕。由浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授和袁瑛教授牵头的一项“IBI351（GFH925）单药治疗伴有KRAS G12C突变的转移性结直肠癌的疗效和安全性：两项I期研究的合并分析的初步结果”入选ASCO 2023年会壁报。

梅斯医学特邀袁瑛教授分享该研究思路和最新成果，并作转移性结直肠癌治疗现状与未来方向专访。

Q1：袁教授您好，结直肠癌（CRC）是全球第二常见的癌症，其特征在于特殊驱动基因组突变，包括BRAF、KRAS和TP53基因突变等，请您简单谈一谈目前KRAS G12C突变型结直肠癌靶向治疗进展如何？

袁瑛教授:KRAS基因突变是结直肠癌中非常常见的基因突变，其突变率在所有患者中占比约40%-50%。KRAS基因突变患者预后相对较差，由于抗EGFR单抗对这些患者疗效也较差，KRAS基因突变患者预后相对较差，目前可用的靶向药仅为抗血管生成的贝伐珠单抗。

既往KRAS一直被认为是一个不可成药靶点。但是近几年，随着KRAS G12C抑制剂的问世，打破了KRAS基因不能成药的困境。目前已有两款KRAS G12C抑制剂获FDA批准，分别是Sotorasib和Adagrasib，单药用于经标准治疗失败的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者治疗中显示出一定疗效，而且联合抗EGFR单抗应用时疗效更为突出。

Sotorasib，即大家所熟知的AMG510，CodeBreaK 100I/II期研究结果显示，在62例既往治疗失败的晚期结直肠癌患者中，单药治疗的客观缓解率约10%，疾病控制率（DCR）可能达到82%。若联合抗EGFR的帕尼单抗，其有效率可翻倍，达到30%，而DCR可达到93%，类似的结果也体现在Adagrasib中。KRYSTAL-1Ⅰ/Ⅱ期研究中，43例KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者接受Adagrasib单药治疗，客观缓解率约23%，DCR达86%，若联合抗EGFR抗体西妥昔单抗，有效率约50%，DCR可达100%。

因此，无论是Sotorasib还是Adagrasib，单药治疗转移性KRAS G12C突变结直肠癌均表现出一定疗效，而其疗效扩大表现在与抗EGFR单抗的联合应用中。

Q2:由丁克峰教授和您牵头的“IBI351（GFH925）单药治疗伴有KRAS G12C突变的转移性结直肠癌的疗效和安全性研究”入选ASCO 2023年会壁报，请您介绍下这项研究开展的背景和最新研究结果？

袁瑛教授：我们团队今年在ASCO大会上的报告中提及的新药，是由信达公司研发的IBI-351（又称GFH925），是一款特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂。此次报告主要基于两项正在进行的临床研究的汇总结果。

截至今年2月，共54例经标准治疗失败伴KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者入组。其中，600mg（BID）剂量组共42例，结果显示IBI-351单药有效率达31%，DCR达87%！其中23例患者既往接受≥2线全身治疗，结果显示IBI-351单药有效率达43%，DCR达87%。目前看来，我们的研究数据非常不错，相较于国外已经获批的两款药物，IBI-351单药有效率甚至超过了这两款药物，因此具有非常好的前景！

除了疗效数据外，安全性数据也较好。药物相关的不良事件发生率约87%，但大多数属于1/2级，最常见的是贫血、中性粒系减少症、肝功能异常、瘙痒和乏力等；≥3级不良反应发生率约18.4%，没有出现4/5级治疗相关的不良反应。总体来看，安全性较好。其实早在今年5月份，IBI-351已经被CDE纳入突破性的治疗品种，用于治疗经过至少两个系统治疗的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者。因此，大家对这款新药期待很高。

Q3:随着KRAS G12C突变结直肠癌治疗迈入靶向治疗时代，您认为未来的最佳联合策略有哪些？

袁瑛教授：关于KRAS G12C抑制剂，正如我前面所说，从国外的两款产品联合应用抗EGFR单抗来看，这种联合治疗模式可使疗效翻倍。另外，还有一些临床研究正在探索评估KRAS G12C抑制剂与SHP抑制剂、VEGF的抑制剂、CDK抑制剂、化疗药及免疫检查点抑制剂等联合疗效的基础研究，在不同的癌种如肠癌、肺癌分别都取得各自有的一些临床数据。

对于这类靶向性强的靶向药物，借鉴既往一些靶向药物的成功经验，与传统化疗、抗血管生成、免疫或新型小分子抑制剂的联合均会产生一定的协同效应，不过具体与哪类药物联合使用最佳尚不清楚。因此，解决这些问题还需要一定的时间，需要更多的数据来证明。

Q4:您认为该领域中，国内仍存在哪些待解决的问题？

袁瑛教授：KRAS G12C抑制剂虽然作为KRAS小分子抑制剂的突破口率先问世，但很遗憾的是，携带KRAS G12C突变的患者数量较少。在结直肠癌中，100例患者中大概只有4-5例患者伴KRAS G12C突变，大多数患者携带KRAS G12D、KRAS G13C等其他的突变。从临床应用来看，虽然G12C已经成为第一个突破口，但是其临床可及人群并不大。因此，我们希望对于更常见的KRAS突变位点，如G12D、G13C等相关抑制剂也能够尽快问世。

RAS基因突变的人群在肠癌中占比近一半。当然，我们也看到Pan-RAS抑制剂对所有RAS基因突变的患者都具有一定的抑瘤效应，且体外研究数据不错，但是目前还没有正式进入人体研究阶段。

另外，除了这些针对性的小分子抑制性药物，目前我们现在也有一些正在做的研究，通过联合常规化疗、抗血管生成治疗，再加上免疫检查点抑制剂，试图突破KRAS 突变同时微卫星稳定患者的治疗疗效。

我们中心现在正在做的一个Ⅲ期临床研究涉及到这个问题。针对KRAS基因突变且MSS的患者，应用常规化疗+贝伐珠单抗+免疫检查点抑制剂进行治疗的Ⅱ期研究（BBCAPX，ASCO ab.2606）数据非常鼓舞人心，目前也正在开展全国的Ⅲ期多中心随机对照研究，希望能够对KRAS基因突变的人群打开新的治疗方向和治疗领域。

专家简介

 袁瑛  教授  

 

主任医师，博士生导师

 教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

 第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）

 第三届国之名医优秀风范奖（2019年）

      中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

      中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

      中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组长

      中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

       CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

       CSCO胃癌专家委员会常委

       浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

       浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

 

Tags： ASCO 2023丨袁瑛教授专访：打破“不可成药”魔咒，国内KRAS G12C抑制剂—IBI351两项汇总结果亮相ASCO！