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肝细胞癌双免疫及双抗研究进展汇总

来源 2023-05-31 09:43:17 医疗资讯

高度异质性的肝细胞癌（HCC），对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A（Imbrave150）和 D+T（HIMALAYA）临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。

肝脏作为体内的免疫特惠器官，也导致肝细胞癌领域，化疗药物和靶向药物研发进展缓慢。免疫治疗时代，HCC迎来了适应证获批的收获期。

但在免疫治疗时代，也有诸多瓶颈亟待突破。

HCC的肿瘤免疫微环境（TIME）

在免疫治疗时代，肝脏的单靶点免疫检查点抑制剂效果也是有限的。这与HCC TIME中的免疫抑制细胞群密切相关，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMS），造成CD8+T细胞和树突状细胞（DC）的功能障碍。因此，目前HCC的药物研发主流思路是以ICIs为基础的联合方案。

与免疫检查点抑制具有协同增效的潜在组合策略

正在研究探索多种疗法与ICI联合使用，有可能增强HCC的抗肿瘤反应。包括ICI与其他免疫疗法的组合，如过继细胞疗法、疫苗和溶瘤病毒。ICI也可以与全身疗法和局部疗法相结合。

主要有两个已经获得全球III期RCT研究验证成功了的免疫联合方案，分别是免疫联合抗血管生成药和免疫联合免疫方案。

方向一：免疫联合抗血管生成药物具有协同抗肿瘤效应

抗血管生成药和ICIs协同抗肿瘤活性机制

免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成抗体或酪氨酸激酶抑制剂的组合（除了局部治疗外）能够驱动免疫细胞浸润到“冷”肿瘤，从而将其转化为“热”肿瘤，并提高应答率。这种协同作用可能涉及多种机制，包括改善药物递送和免疫浸润的血管正常化，各种抗肿瘤免疫细胞亚群的激活，和/或具有肿瘤促进活性的免疫细胞类型的抑制。

IMbrave150研究，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的T+A组合对比索拉非尼，在初治的晚期HCC患者进行比较，也是首个头对头打败索拉非尼对HCC治疗垄断地位的方案，重新定义了晚期HCC一线治疗标准。

方向二：PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫组合方案

•在免疫调节活化阶段：CTLA-4单抗可阻断T细胞表面的CTLA-4分子与抗原呈递细胞B7分子的结合，从而使B7能高效地与T细胞上的CD28结合，激活T细胞并促进其快速增殖，起到“点火”的作用

•在免疫细胞效应阶段：PD-(L)1单抗可阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1的结合，解除肿瘤细胞的免疫“刹车”作用，重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。

•由此可见，抗CTLA-4与抗PD-(L)1作用于肿瘤免疫治疗的不同阶段，理论上具有良好的协同作用基础

PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫组合方案在HCC治疗探索有两项研究，O+Y组合的Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究。

Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究的非头对头非同线患者的粗略分析

两者都是注册研究，入组的全球患者，一个是晚期HCC一线，一个是晚期HCC二线。标红展示的是ORR和m OS的差异性，安全性数据也进行了汇总。对于O+Y和D+T来说，似乎总是难以寻求到安全性和疗效的平衡。Y药的毒副反应令O+Y组合方案即使在晚期HCC二线的mOS都能达到22.8m。D+T组合的安全性是目前披露的研究结果中数据最好的，但mOS只有16.4m，ORR为20.1%。这也是双免组合方案的研发瓶颈。疗效和安全性如何兼得。

T+A与D+T已经成为晚期HCC一线治疗的新标准，既往的晚期HCC一线治疗药物，如索拉非尼、仑伐替尼，成为序贯疗法的二线推荐用药。同时，也提高了HCC药物研发的门槛。因为已经不可能再选择索拉非尼作为对照组。只能选择T+A与D+T方案。

追踪到信达生物和复宏汉霖最新开展的HCC研究，我们可以清晰的看出，鉴于当前晚期HCC一线系统治疗方案已经被T+A、D+T改写，想要实现更优的治疗效果，在高度异质性的HCC领域，多靶点单抗组合方案是常采用的方式。三种单抗叠加在一起，如果对照组再选用T+A或D+T。进展到III期基本不可能。因为析因的考量，必然形成多队列研究设计。从成本、可操作性、安全性上来说，对药物研发部门及医学设计，都是极大的考验。此时，多靶点抗体，如双特异性抗体、三特异性抗体，就有了介入的机会。