端粒，是DNA的非编码重复序列，位于染色体末端，发挥如“安全帽”般的保护作用，防止基因组的损坏。端粒长度被认为是生物衰老的一个指标，每次细胞复制都会丢失50-100个DNA碱基。一旦端粒变得太短，细胞就不能再分裂，甚至可能死亡。

早期研究显示，端粒的长短与细胞的寿命有关，端粒越短细胞的寿命就越短。然而，端粒越长越好吗？

2023年5月4日，霍普金斯大学医学院的研究人员在顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一篇题为" Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome "的研究论文。

该研究挑战了传统的观点，过长的端粒，并不能防止衰老，相反，突变会在血细胞中停留更长时间，从而增加一系列良性和恶性肿瘤风险，以及与年龄相关的克隆性造血。

在该研究中，研究人员分析了来自五个家庭的17人，他们携带POT1基因突变，其突变形式允许端粒更长。

在这17人中，研究人员测量了13人的端粒长度，发现端粒长度都超过了90%的普通人，其中9人的端粒长度超过99%的普通人。

在2年的随访期间，研究发现，这些人的肿瘤发生率明显更高，17人中有12人发现了肿瘤，包括甲状腺肿大、黑色素瘤、淋巴瘤、子宫肌瘤和其他癌症等。其中，部分参与者出现不止一种肿瘤。

此外，有4名患者死于肿瘤，包括淋巴瘤、结肠癌、白血病和脑瘤。

POT1突变携带者的良恶性肿瘤表现

除了收集研究参与者确诊癌症的信息，研究人员还仔细观察了他们血液样本中的细胞。

研究人员发现，随着年龄的增长，70岁以上的人中约有20%的血细胞发生突变，这些突变是随着时间的推移而获得的。这些突变使血细胞具有生存优势，并继续复制，制造更多的血细胞并传播突变。存活优势和血细胞突变的双重因素——潜在不确定的克隆性造血与各种疾病有关，包括血液癌症和其他癌症。

对研究中12名POT1基因突变者分析发现，有8人（67%）患有克隆性造血相关突变，这一比率远高于正常发病率。在他们正常的21个亲属中，只有2个有克隆性造血相关突变，这是正常的发病率。

与长、短端粒相关的造血和免疫表型

进一步，研究人员对一名66的参与者分析发现，每个克隆约有400个突变，而另一面年轻18岁的亲属，携带POT1基因突变，每个克隆约有700个突变。

研究人员表示，长端粒组血细胞突变的增加，可能导致患血癌的风险增加。研究结果挑战了长端粒防止衰老的观点，长端粒并不能保护细胞免受衰老，而是使随着衰老而产生突变的细胞更持久。

下一步，研究人员计划检测端粒较长的人，血液中细胞以外的细胞的突变率。他们正在努力将端粒长度测试与绘制血细胞系突变图的系统发育树相结合，以评估血液健康和白血病风险。

论文链接：

DOI:10.1056/NEJMoa2300503

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