克隆性造血的不确定潜能（CHIP）是指随着年龄增长，具有特定体细胞突变的造血干细胞克隆扩增现象。尽管CHIP通常无明显临床症状，但其被公认为血液恶性肿瘤（HM）的重要风险因素。先前研究多集中于单一族群，如瑞典和冰岛，且样本量有限，缺乏多族裔背景的深入分析。随着大规模队列研究如UK Biobank的开展，欧洲人群的CHIP特征得到较好解析，但其对不同种族群体的适用性仍受限。

本研究利用美国“我们所有人研究计划”（All of Us Research Program）的多族裔数据资源，涵盖245,388名参与者，其中超过20%自我认定为黑人、非裔美国人或非洲人，旨在探讨非裔美国人（AA）与白人美国人（WA）之间CHIP的发生率、基因突变谱及其与血液恶性肿瘤的关联差异。

研究人员基于全血全基因组测序数据，筛选了55个相关基因中的CHIP驱动突变，最终在9,476名参与者中共发现10,446个CHIP突变。分析包括评估克隆大小分布、单个个体累积变异数及年龄相关趋势，调整年龄、性别和吸烟状况后，采用多变量Logistic回归评估CHIP发生概率，进一步进行Cox比例风险模型分析CHIP与HM风险的关系，并根据种族进行分层分析。

结果显示，CHIP的发生率随年龄显著增加。在调整混杂因素后，非裔美国人患CHIP的几率显著高于白人美国人（OR=1.07，95%CI 1.003-1.14），表明存在种族差异。 在基因层面差异明显，白人美国人更可能携带TET2和PPM1D基因突变（分别OR=1.29和1.65），而非裔美国人则更常见DNMT3A基因突变，特别是其热点位点R882H突变（OR=0.57，P<0.001），这一差异不受rs2887399-T等已知遗传易感位点影响。 

图：克隆性造血及其在“All of Us”队列中与血液系统恶性肿瘤的关联

CHIP携带者血液恶性肿瘤的累计发生率显著高于无CHIP者（3.25% vs 1.33%），调整后CHIP与HM风险增加相关（HR=2.00，P<0.000001）。其中，JAK2、TP53、SF3B1和PPM1D突变与HM风险关联最为显著。CHIP主要与骨髓系恶性肿瘤相关，如骨髓增生性肿瘤（MPN）、骨髓异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），而与淋巴系恶性肿瘤无显著相关性。

图：CHIP与HM在“All of Us”队列中的亚型特异性及祖先特异性关联

种族分层分析显示，CHIP与骨髓系恶性肿瘤风险在非裔美国人和白人美国人中均显著增加，但CHIP与MPN的关联在非裔美国人中更强（HR=3.62 vs 1.84）。此外，携带JAK2突变的非裔美国人发展骨髓系肿瘤风险远高于白人美国人（HR高达73.84与48.95）。

综上，本研究首次在大规模多族裔背景下全面解析了CHIP的种族差异及其对血液恶性肿瘤，尤其是骨髓系肿瘤的影响。结果强调种族因素在CHIP发生机制、突变谱及恶性转化风险中的重要作用，提示未来临床风险评估、监测和预防策略应充分考虑个体的族裔背景，推动精准医学的实施。

原始出处

Zhang, Z., Cheng, C. Racial disparities in clonal hematopoiesis and their impact on hematologic malignancies. J Hematol Oncol 18, 88 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01740-z

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Tags： J Hematol Oncol：克隆性造血的种族差异及其对血液恶性肿瘤的影响