导读

目前PARP抑制剂的选择主要基于同源重组修复（HRR）基因中的胚系或体细胞致病性变异，尤其是BRCA1、BRCA2和PALB2基因。但并非所有携带HRR基因突变的肿瘤都具有HRD表型，基于基因组疤痕的检测（HRDsig）识别HRD是目前最具应用前景检测方法。

该研究入组了携带HRR基因的患有不可切除、局部晚期或转移性实体瘤的后线治疗患者，根据不同的致病性胚系或体细胞突变分为队列A（BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D）及队列B（BARD1、BRIP1、FANCA、NBN和RAD51B）。主要研究终点为队列A的总体缓解率（ORR）。

入组83名患者，其中63名在队列A，20名在队列B。最终分析纳入了队列A的56名患者和队列B的16名患者。队列A的ORR为18%（8例PR，1例 CR）；DCR为63%（8例PR；1例CR；23例SD）。队列A+队列B的ORR为16%（9例cPR；1例CR；95% CI: 9% 至 27%），DCR为65%（9例cPR；1例CR；31例SD；95% CI: 53% 至 76%）。HRDsig阳性肿瘤患者的ORR为32%（1例CR；5例cPR；）， DCR为68%。HRDsig阴性患者的ORR为0%，DCR为50%。

次要研究终点方面，所有患者的mPFS为5.5m，队列A的mPFS为5.52m。HRDsig阳性：mPFS 5.52m；HRDsig阴性：mPFS为3.98m（HR 0.59）；铂敏感：mPFS 7.82m；铂耐药：mPFS 3.52m（HR 0.16；P = 0.02）。所有患者的mOS为12.12m，队列A的mOS为13.63m；HRDsig阳性：mOS 11.83m；HRDsig阴性：mOS 9.99m（HR 0.56；P = 0.19）铂敏感：mOS 未达到；铂耐药：mOS 5.45m（HR  0.11；P = 0.01）。

在HRDsig与HRR改变的泛癌种全景分析中，在携带致病性BRCA变异的患者中，HRDsig阳性率为30.2%。双等位BRCA改变在所有癌症类型中与HRDsig阳性的关联性最强。非BRCA HRR基因的改变与HRDsig阳性的关联性较弱。

研究表明，只有一部分HRR基因改变（特别是核心基因的双等位缺失）会导致真正的HRD并预测PARPi敏感性，尤其是在铂类敏感的情况下。HRDsig可能有助于识别可能从PARPis中获益的肿瘤，尤其是在非经典的HRR基因改变的瘤种中。在HRDsig阴性的肿瘤患者中未观察到任何缓解（JCO Precis Oncol. 2025 Jul:9:e2500090. doi: 10.1200/PO-25-00090）

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