摘要

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）作为不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗方案，已被证实可显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。近年来，肌肉减少症（下称肌少症，包含肌肉力量下降、含量丢失与功能减退）作为影响HCC患者预后的关键因素，其与不同治疗方案的关联亦是研究热点。本文全面总结近期发表的相关研究，从肌少症的评估指标、“T+A”靶免联合方案对肌肉状态的影响、与其他治疗方案的差异及机制假说等方面进行归纳整理，旨在为临床实践中通过监测肌肉状态、进而优化“T+A”方案治疗策略提供依据。

关键词：不可切除肝细胞癌；阿替利珠单抗；贝伐珠单抗；肌肉减少症；预后评估

一、引言

肝细胞癌（HCC）是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已处于中晚期，失去手术切除机会，需依赖系统治疗[1]。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）凭借IMbrave 150临床试验的阳性结果，成为uHCC一线治疗的标准方案，其对于延长OS和PFS的疗效得到广泛证实和认可[2]。

肌肉减少症（下称肌少症）在肝硬化及HCC患者发生率可达40%-70%，主要表现为骨骼肌含量减少、肌肉力量下降，不仅影响患者生活质量，还与治疗耐受性降低、预后不良密切相关[3]。既往研究表明，在索拉非尼、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗过程中，肌少症或治疗期间肌量丢失常提示不良临床结局[4-5]。而“T+A”方案作为靶免联合治疗，其作用机制异于TKI，可能对这部分患者的骨骼肌代谢产生特异性影响。本文通过研读新近发表的文献，全面阐述“T+A”方案与uHCC患者肌少症的关联，为临床实践提供参考。

二、肌少症的评估指标与诊断标准

纳入uHCC患者的临床研究中，肌少症的评估主要围绕肌肉含量和肌肉力量两个维度，不同研究采用的具体指标和诊断标准存在一定共性，也有细微差异，这是后续进行横向比较的基础，但同时也需关注标准差异对结论的潜在影响。

2.1 肌肉含量评估指标

2.1.1 骨骼肌指数（SMI）

SMI是最常用的肌肉含量评估指标，通过计算第三腰椎（L3）水平骨骼肌横截面积与身高平方的比值（cm²/m²）获得，测量方式以计算机断层扫描（CT）为主，部分研究引入生物电阻抗分析（BIA）作为补充。Matsumoto等采用日本肝病学会（JSH）标准，定义男性SMI≤42cm²/m²、女性≤38 cm²/m²为肌肉含量减少[6]。该研究发现，“T+A”治疗期间SMI下降的患者，其PFS显著短于无SMI下降者（5.8个月 vs 8.5个月，P=0.011），且多因素分析显示SMI下降是PFS缩短的独立危险因素（HR=5.1，P=0.025）。

Oura等同时采用BIA和CT评估肌肉含量，BIA-SMI以男性<7.0kg/m²、女性<5.7kg/m²为界值，CT-SMI则参考JSH诊断标准[7]。结果证实，BIA-SMI与CT-腰大肌指数（PMI）呈正相关（r=0.4，P<0.01），且通过BIA-SMI结合握力诊断的肌少症患者，其OS显著缩短（中位OS：12.6个月 vs 未达到，P<0.01），说明BIA在肌肉含量评估中具有较好的实用性，可作为CT的替代手段，尤其适用于不能频繁进行放射检查的患者。

2.1.2 腰大肌指数（PMI）

PMI通过测量L3水平腰大肌横截面积并校正身高获得（cm²/m²），也是评估肌肉含量的重要指标。Shigefuku等采用JSH标准，定义男性PMI<6.36 cm²/m²、女性<3.92cm²/m²为低PMI（肌少症相关指标）[8]。研究纳入97例uHCC患者，其中71.1%存在低PMI，是OS预后的独立危险因素（HR= 2.57，P=0.003）。进一步分析显示，在BCLC C期且低PMI的患者中，“T+A”方案的OS显著长于仑伐替尼（P=0.046），提示在这部分患者中，“T+A”方案可能具有更好的生存获益。

2.2 肌肉力量评估指标

握力（HGS）是评估肌肉力量的核心指标，操作简便、客观性强，被多个指南推荐为肌少症诊断的关键参数。Endo等测量患者站立位、肘关节伸直时双手最大握力的平均值，采用JSH标准，男性HGS<28kg、女性HGS<18kg考虑肌肉力量下降[9]。该研究共纳入89例接受“T+A”治疗的uHCC患者，发现低HGS组的OS显著短于正常组（中位OS：11.0个月 vs 26.0个月，P <0.01），且在ECOG-PS 0分的患者中，低HGS仍与较差的OS相关（P <0.01）。多因素分析显示，低HGS是OS的独立危险因素（HR=2.87，P<0.01），说明HGS作为传统ECOG-PS对患者一般状况评估的补充，具有识别出体能状态正常但存在亚临床肌肉功能下降的患者。

2.3 诊断标准差异与统一趋势

不同研究主要参考JSH指南和亚洲肌少症工作组（AWGS）指南。JSH指南强调结合肌肉含量（L3水平CT-SMI或PMI）和肌肉力量（HGS），而AWGS指南则先通过HGS筛查肌肉力量，再通过DXA或BIA确认肌肉含量[10-11]。尽管标准略有差异，但多数研究均认可“肌肉含量 + 肌肉力量”的诊断模式，也就是说，仅靠单一维度指标（如基线SMI）可能无法全面反映肌少症的临床意义。例如，Toshida等发现，对于“T+A”治疗，基线存在的肌少症（通过SMI诊断）与PFS和OS均无显著关联（P>0.05），而治疗期间肌量变化及HGS则更具预后价值，这提示临床实践中需动态监测肌肉状态，并综合评估多维度指标[12]。

三、“T+A”方案对肌肉含量的影响

3.1 “T+A”治疗期间肌肉含量的变化趋势

多项研究表明，“T+A”方案对uHCC患者肌肉含量的影响相对稳定。Shigefuku等通过CT对97例uHCC患者（“T+A”56例，仑伐替尼41例）在治疗前、治疗6-9周（初始评估）、治疗终止时测量PMI[8]。结果发现仑伐替尼组PMI持续下降（4.62→4.04→3.79cm²/m²，P<0.0001），而“T+A”组PMI先降后升（4.97→4.61→4.91cm²/m²，初始评估 vs 治疗前P<0.001，治疗终止 vs 治疗前无差异）；得出结论：低PMI是接受仑伐替尼或“T+A”治疗uHCC患者的共同不良预后因素，但后者对PMI的负面影响更小，尤其在BCLC C期伴低PMI患者中生存获益更著。Imai等对比了“T+A”（37例）与仑伐替尼（57例）治疗期间SMI的变化，发现“T+A”组SMI在治疗前、3个月、治疗结束及末次随访各时间点保持稳定（42.9→44.0→40.6→44.2 cm²/m²，P>0.05）；而仑伐替尼组SMI则持续下降（46.5→45.1→42.8→42.1cm²/m²，P<0.05），差异具有统计学意义，且治疗结束时SMI较基线水平降低8.8%[13]。Nagumo等的研究进一步细化了年龄对“T+A”治疗期间肌肉含量变化的影响，将患者分为中年组（40-64岁）、老年前期组（65-74岁）和老年组（≥75岁）[14]。结果显示，中年组治疗6周PMI无显著变化（95.3 vs 88.9cm²/m²，P>0.05）；老年前期组和老年组PMI有所下降（97.6→93.5cm²/m²，P=0.017；86.7→78.9 cm²/m²，P=0.002）。

3.2 “T+A”对比仑伐替尼对肌肉状态不同影响的可能机制

仑伐替尼作为多靶点TKI，抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等。其中，FGFR2是骨骼肌干细胞增殖和分化的关键调控因子，其被抑制会直接阻碍骨骼肌生成[15]；同时，仑伐替尼会加剧食欲下降、疲劳等不良事件，导致营养摄入不足，进一步加重肌肉分解，最终引发SMI/PMI相关指标持续下降。反之，贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）虽单一抑制VEGF，但不影响FGFR等肌肉生长关键激酶，阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂不直接作用于肌肉代谢通路；且其不良事件（如食欲下降、疲劳）发生率更低，患者营养状态更稳定，同时可能通过调节免疫微环境减少肌肉炎症损伤，因此骨骼肌体积可维持或在短期下降后恢复[16]。

四、结论

综上所述，“T+A”方案作为uHCC的一线治疗方案，相较传统TKI，对患者肌肉代谢的负面影响更小，表现为治疗期间肌肉含量下降幅度小、同时肌肉力量维持更为稳定。在临床实践中，建议对接受上述治疗的uHCC患者，定期评估肌量和肌力，对高风险患者采取营养治疗（如补充BCAA）、运动干预等措施，以维持肌肉状态，改善治疗耐受性和预后。未来需深入机制研究、开展前瞻性干预试验等，进一步阐明“T+A”方案与肌少症的关联，为这些患者的个体化治疗提供更充分的依据。

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