肝脏内脏危象是 10%-20% 转移性乳腺癌患者疾病进展的一种危及生命的表现。该病症定义为在无胆道梗阻或吉尔伯特综合征的情况下，胆红素快速升高至正常上限（ULN）的 1.5 倍以上。需要及时控制疾病以防止进展为肝功能衰竭和死亡。肝脏内脏危象尚无标准治疗方案，预后不良。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体偶联药物，最近已被批准用于既往化疗或内分泌治疗进展后的转移性HER2阳性、HER2低表达和HER2超低表达乳腺癌患者。肝脏内脏危象患者未被纳入德曲妥珠单抗的任何临床试验，因此，在此情况下尚无基于制造商的德曲妥珠单抗给药或剂量指南。在本案例研究中，一名转移性HER2低表达乳腺癌患者在两线既往内分泌治疗进展后出现肝脏内脏危象。在几天内，她的总胆红素升至19 mg/dL，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）均大于正常上限 15 倍。患者接受了德曲妥珠单抗治疗，肝功能指标和功能状态均得到快速、显著改善。患者接受了 25 个周期的药物治疗，获得了一年半的持久临床和影像学缓解。本案例研究支持德曲妥珠单抗在肝脏内脏危象中的应用。应进行进一步研究以验证其在这种危及生命情况下的应用。

背 景

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种由ERBB2原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，可与ERBB家族的其他蛋白质二聚化，从而促进细胞生长和增殖。HER2过表达导致细胞生长不受调控，在乳腺癌（BC）中具有重要的预后和治疗意义。“HER2阳性”肿瘤（定义为HER2免疫组织化学[IHC] 3+，或IHC 2+且通过原位杂交[ISH]检测HER2/17号染色体计数探针比值≥2和/或HER2拷贝数≥6信号/细胞的肿瘤）约占乳腺癌患者的20%，并且对抗HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗）有显著反应。传统上被认为“HER2阴性”的乳腺癌中，约 30%-60% 实际上存在HER2低表达水平，被定义为“HER2低表达”（IHC染色1+或2+且ISH无扩增）。这一庞大患者亚群为以抗体偶联药物形式存在的强效抗HER2靶向治疗提供了重要的应用机会，这类药物无需HER2高表达即可发挥作用。早期研究探讨了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2低表达疾病中的作用，但未发现显著生存获益，因此这些治疗仅限于HER2阳性疾病。

最近，新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）促使重新审视抗HER2治疗在HER2低表达乳腺癌中的作用。在T-DXd中，强效拓扑异构酶I抑制剂德卢替康通过合成方式与曲妥珠单抗连接，药物:抗体比值为 8:1。ADC内化后，德鲁替康作为细胞毒性载荷释放，并对HER2表达水平异质的邻近肿瘤细胞发挥旁观者杀伤效应。凭借其酶可切割的抗体-药物连接子、高药物-抗体比值和膜渗透性载荷，德曲妥珠单抗在多种HER2表达阳性的癌症中显示出抗肿瘤活性证据。

在具有实践变革意义的III期DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06试验显示，既往化疗或内分泌治疗进展的患者与医生选择的化疗相比具有显著更长的无进展生存期后，T-DXd被批准用于转移性HER2低表达和HER2超低表达（定义为蛋白质表达评分为 0，且 ≤10% 的肿瘤细胞存在不完全和微弱染色）乳腺癌。两项试验的纳入标准均要求随机化前 14 天内肝功能良好，定义为天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）≤5 倍正常上限（ULN），总胆红素（TBili）≤1.5倍ULN，若存在肝转移或吉尔伯特综合征则<3倍ULN。

在严重肝功能不全（定义为总胆红素 ≥3 倍ULN）情况下，制造商未提供T-DXd的给药或剂量指导。一项病例研究报道了其在HER2阳性乳腺癌患者中的成功应用，另一项病例研究报道了其在接受两线既往联合化疗且下一代测序发现存在ERBB2突变的患者中的成功应用。本文描述了T-DXd作为挽救治疗在一名HER2低表达乳腺癌患者中的成功应用，该患者表现为肝脏内脏危象，需要及时控制疾病以防止进展为显性肝功能衰竭。

病 例

患者女，52 岁，因自行触及乳房肿块就诊，诊断为左侧乳腺雌激素受体阳性（95%）、孕激素受体阳性（84%）、HER2低表达（免疫组织化学2+，原位杂交无扩增）2级浸润性导管癌。临床分期为cT2N1M0。患者选择初始左侧治疗性乳房切除术+前哨淋巴结活检及预防性右侧乳房切除术。其原发肿瘤大小为 4.5 cm，9 枚取样淋巴结中有 3 枚存在转移癌累及，最大转移灶为 1.1 cm。病理分期为pT2pN1aM0。术后 3 个月，在她考虑辅助治疗方案期间，发现C4-C6和T2椎体转移。患者开始接受来曲唑联合哌柏西利系统治疗，并对受累椎体进行姑息性放疗。系列影像学检查显示病灶稳定。3 年后，在接受来曲唑联合哌柏西利治疗期间，出现疾病进展，出现新发肝转移和骨转移（L4、S1、髂骨）。此时她的肝功能酶在正常范围内。下一代测序显示ESR1 D538G突变，因此治疗方案改为依维莫司联合氟维司群。3 个月后，因持续 4 天的全身性瘙痒、恶心和加重的腹痛入院。体格检查可见黄疸和巩膜黄染。腹部柔软，无腹胀，无压痛。无扑翼样震颤，精神状态检查正常。实验室检查显示总胆红素为19 mg/dL（参考值 0.2-1.3 mg/dL），直接胆红素为 9.3 mg/dL（参考值 0-0.5 mg/dL）；丙氨酸转氨酶 666 U/L（参考值 10-35 U/L）；天冬氨酸转氨酶 1449 U/L（参考值 10-50 U/L）；碱性磷酸酶 640 U/L（参考值 40-150 U/L）。白蛋白和国际标准化比值均正常，分别为 3.7（参考值 3.5-5.2 g/dL）和 1.0（参考值 0.9-1.3）。全血细胞计数、血清电解质和肾功能均在正常范围内。腹部和盆腔增强计算机断层扫描显示无数双叶环形强化肝转移灶（图1A、1B）。肝脏多普勒超声证实门静脉主干通畅，血流向肝。肝炎和自身免疫血清学检查无异常。咨询肝病科后，认为其肝损伤为恶性浸润所致。影像学检查未见肝内或肝外胆管扩张，因此无内镜干预指征。

▲图1 腹部/盆腔增强CT轴位（A）和冠状位（B）图像

鉴于患者HER2低表达状态和疾病快速进展，患者接受了德曲妥珠单抗（T-DXd）作为挽救治疗方案。研究人员考虑到肝损伤程度可能影响药物耐受性，其初始输注剂量从标准的 5.4 mg/kg降至 4.4 mg/kg。初始治疗并发一周的口服摄入差、腹泻、伴有快速心室反应的心房扑动以及需要输血支持的骨髓抑制。她的后续输注剂量进一步降至 3.2 mg/kg，耐受性良好。在第三个周期治疗前，ALT和AST水平分别降至 51 U/L和 67 U/L（图2）。约 3 个月后，在第五个周期前，胃肠道症状和全身功能状态显著改善。总胆红素恢复正常，为 0.8 mg/dL，癌抗原15-3水平从 3229 U/mL降至 21.8 U/mL。治疗五个周期后的随访扫描显示疾病持续稳定，无新发肝病灶（图1C、1D）。患者继续接受 3.2 mg/kg的德曲妥珠单抗治疗 1 年 5 个月，成功完成共 25 个周期，直至发现骨转移进展，促使治疗方案改为卡培他滨。在本报告撰写时，已接受卡培他滨治疗七个月，疗效稳定。

▲图2 T-DXd治疗前后肝脏检测结果

讨 论

根据第 5 版欧洲肿瘤内科学会-欧洲肿瘤学院（ESO-ESMO）晚期乳腺癌国际共识指南，我们的患者符合肝脏内脏危象的标准，该指南将其定义为在无吉尔伯特综合征或胆道梗阻的情况下，胆红素快速升高至正常上限（ULN）的 1.5 倍以上。其他器官系统的内脏危象定义仍在不断发展，且在评估该情况下治疗结局的小型研究中存在差异。尽管如此，总体共识是时间紧迫，需要快速控制疾病以防止器官衰竭和死亡。共识指南还讨论了“即将发生的”内脏危象，这是一种更主观的情况，指如果不实施快速有效的治疗，可能会发生内脏危象（例如，快速生长的肝转移导致肝酶升高但总胆红素正常）。因此，如果该患者在即将发生危象时更早就诊，德曲妥珠单抗（T-DXd）仍会是我们的治疗选择。需要注意的是，我们的患者并未处于急性肝功能衰竭状态，其肝脏合成功能也未受损，因此我们无法对德曲妥珠单抗在这些情况下的使用或安全性发表评论。

10%-20%的晚期乳腺癌患者可能会发生内脏危象。肝脏内脏危象患者通常被排除在临床试验之外，因此该情况下的治疗数据稀少，且无论采用何种治疗，预后通常都很差。对于诊断时即出现肝脏内脏危象的转移性激素受体（HR）阳性乳腺癌患者，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂已显示出与化疗相似的反应，且无进展生存期和总生存期更优。否则，对于快速进展性疾病或无法选择内分泌治疗的患者，建议采用传统联合化疗。抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd）在临床试验中显示出显著的缓解率，可能成为内脏危象情况下的一种新方法。

肝脏内脏危象给治疗肿瘤学家和患者带来的挑战怎么强调都不为过。肝功能不全改变了各种化疗药物的药代动力学，因此使用这些药物可能只会带来风险，而不会带来太多益处。此外，必须在有限的时间内考虑患者的体能状态、肝脏储备功能及其治疗目标。除上述III期试验外，本文患者在治疗时显著升高的肝功能指标（AST、ALT和总胆红素均至少为正常上限的 15 倍）也会将其排除在早期I期和II期试验之外。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的药品说明书，德曲妥珠单抗在中度至重度肝功能不全中的药代动力学影响尚不清楚，仅针对肺炎、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和左心室功能障碍有正式的剂量减少建议。尽管如此，研究人员为患者提供了德曲妥珠单抗治疗，假设与单独的传统化疗相比，靶向递送细胞毒性化疗药物可能具有更好的耐受性。考虑到患者即将发生肝功能衰竭但合成功能保留，研究人员选择从第一次剂量减少（4.4 mg/kg）开始治疗，而非第二次（也是最终）剂量减少（3.2 mg/kg），以在尽量减少毒性的同时保留疗效。

总之，本文可作为德曲妥珠单抗在既往两线内分泌治疗进展后的转移性、激素受体阳性、HER2低表达乳腺癌所致肝脏内脏危象中成功应用的真实世界证据。尽管德曲妥珠单抗在DESTINY-Breast06试验后最近获得了针对这一特定患者人群的批准，但该研究未纳入肝脏内脏危象患者，且在该情况下尚无关于德曲妥珠单抗剂量或给药的指南。本文患者接受了 20%-40% 剂量减少的德曲妥珠单抗安全治疗，其高胆红素血症迅速消退，治疗获得了持久的临床、生化和影像学缓解。在患者就诊后几天内及时给药，阻止了其内脏危象并使肝脏得以恢复。此外，我们的患者在接受德曲妥珠单抗治疗期间 18 个月无疾病进展，这与DESTINY-Breast04试验中激素受体阳性队列的 10.1 个月（95%置信区间9.5-11.5）中位无进展生存期和DESTINY-Breast06试验中的 13.2 个月（95%置信区间11.4-15.2）相比具有显著优势。患者在治疗 2-3 个月后恢复了基线的良好体能状态，并在治疗期间保持了良好的生活质量，未再因病情住院。

除乳腺癌外，越来越多的癌症患者现在有资格接受德曲妥珠单抗治疗，包括那些无剩余治疗选择的任何HER2阳性转移性实体瘤患者。该抗体偶联药物在乳腺癌和其他常见肝转移的实体瘤中适应症的不断扩大，凸显了进一步研究和验证德曲妥珠单抗在严重肝功能不全中应用的必要性。

参考文献：

Kapoor, Nilesh & Su, Malcolm & Horadam, Rochelle & Klemow, Dawn & Samira, Kirot. (2025). Successful use of trastuzumab deruxtecan in hepatic visceral crisis secondary to metastatic HER2-low breast cancer. Current Problems in Cancer: Case Reports. 20. 100392. 10.1016/j.cpccr.2025.100392. 

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