当我们谈论靶向药，尤其是治疗肺癌的奥希替尼，医生和患者最大的担忧就是耐药问题。这种担忧并非空穴来风——近一半的晚期非小细胞肺癌患者对奥希替尼产生耐药的具体机制至今不明。

近日，同济大学医学院周彩存教授团队在《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一项重要研究，发现了一种特殊的耐药肺癌细胞，不仅能“吃掉”奥希替尼，还能打造免疫抑制微环境为自己提供保护。这一发现为克服耐药提供了新思路。

耐药困境：奥希替尼的成功与挑战

肺癌是我国最常见的癌症，每年新发病例已超过100万例。其中，超过50%的肺腺癌患者携带EGFR突变，这使得EGFR-TKI靶向药对我国肺癌患者具有重要价值。

作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼已基本覆盖非小细胞肺癌的全病程治疗。然而，耐药问题始终是悬在患者头顶的“达摩克利斯之剑”。

与完全耐药的癌细胞不同，药物耐受持久性细胞处于一种“中间状态”——它们没有完全抵抗药物，而是以静息状态持续存在，伺机而动，最终演变为获得性耐药。正是这种DTP细胞，成为了本研究关注的焦点。

发现“耐药元凶”：特殊细胞亚群的双重攻击

研究团队首先基于肺癌患者的组织样本寻找耐药细胞。他们发现，潜在持久耐药细胞是一类高表达RSPH1和GSTA1的纤毛状癌细胞。

临床数据分析显示，RSPH1和GSTA1在未实现主要病理学缓解的患者中表达显著增高，而在实现MPR的患者中表达降低3倍以上。这表明这两个分子可能与耐药直接相关。

那么，这些DTP细胞是如何发挥耐药作用的呢？机制研究揭示了它们的“双重攻击”策略：

第一重：直接降解药物

研究发现，GSTA1的高表达促进了癌细胞对奥希替尼的降解。通过过表达或敲除GSTA1编码基因的实验证实，过表达确实会消耗奥希替尼。这意味着，这些耐药细胞像拥有“消化药片”的能力，能在药物发挥作用前就将它分解。

第二重：打造免疫抑制微环境

更令人惊讶的是，这些耐药细胞还能主动改造周围环境。表达RSPH1和GSTA1的DTP细胞会分泌蛋白S（PROS1），PROS1与巨噬细胞表面的AXL受体结合后，会激活免疫抑制信号，促进免疫抑制性M2巨噬细胞形成。

这就好比耐药细胞不仅自己“穿上了防弹衣”，还“招募了保镖”，打造了一个安全的避难所。

研究人员还发现，RSPH1与GSTA1之间存在显著正相关关系，形成了一个“RSPH1-CALML4-GSTA1”调控轴。这不仅解释了两种分子为何共同高表达，还揭示了它们受钙信号调节的特性。

突破耐药：联合治疗策略展现潜力

基于上述机制，研究团队提出了一个创新性的解决方案：使用GSTA1抑制剂Curzerene与奥希替尼联合治疗。

实验结果显示，对于奥希替尼敏感的肺癌细胞系，加入Curzerene后，奥希替尼的抑瘤效果增强约10%或更高；而对奥希替尼耐药的肺癌细胞系，加入Curzerene后，抑瘤效果增强了约40%。

在动物实验中，奥希替尼联合Curzerene的效果优于其他方案，包括奥希替尼单药、奥希替尼联合化疗以及奥希替尼联合AXL抑制剂。联合治疗组表现出最显著的肿瘤消退，且安全性良好。

启示与展望：克服耐药的新希望

这项研究不仅揭示了奥希替尼耐药的新机制，更重要的是为克服耐药提供了具体策略。GSTA1作为奥希替尼诱导持久耐药细胞的治疗弱点，靶向GSTA1的联合治疗方案，或能为在接受奥希替尼后病情进展的肺癌患者提供一种全新的治疗选择。

参考文献：

[1] Zhou Q, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.

[2] Zhang X, et al. J Thorac Oncol. 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.10.001

Tags： 破解奥希替尼耐药谜题？国内团队发现耐药肺癌细胞，不仅可降解奥希替尼，还能打造免疫抑制环境