随着基因治疗技术在罕见病领域的不断推进，腺相关病毒（AAV）载体因其高效、低致病性的特点，已成为治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）等遗传性疾病的重要工具。然而，伴随这一革命性疗法而来的，是一类日益受到关注的严重并发症——血栓性微血管病（TMA）。尤其在儿童患者中，这类并发症的发生率和临床复杂性引发了医学界的高度重视。

近日，在2025年第十五届东方肾脏病学会议上，梅斯医学特邀复旦大学附属儿科医院的饶佳教授，聚焦“儿童接受AAV载体基因治疗后并发TMA”这一前沿议题，从临床特征、诊断难点到治疗策略，深入剖析了TMA的独特性及其应对之道。

儿童群体更易感，TMA表现更具隐蔽性

“与成人患者或普通肾病相关的TMA相比，儿童在接受AAV基因治疗后所发生的TMA具有显著的临床独特性。”饶佳教授指出，“首先，儿童本身免疫系统尚未完全成熟，对AAV载体的免疫应答更为活跃，这可能是导致其发病率高于成人的关键因素。”

目前全球范围内已开展多项基于AAV载体的基因治疗临床试验，如用于治疗SMA的Zolgensma®（onasemnogene abeparvovec），以及针对DMD的多种在研药物。尽管这些疗法为患儿带来了前所未有的希望，但国际上已有超过100例与之相关的TMA病例被报道，且绝大多数发生在儿童群体中。

“我们发现，这种由AAV诱导的TMA并非典型的溶血尿毒综合征（HUS）或血栓性血小板减少性紫癜（TTP），它表现出许多‘超前期’的不典型症状。”饶佳解释道，“最突出的一点是，早期溶血现象非常隐匿，常规外周血涂片难以发现破碎红细胞（schistocytes），而这是传统TMA诊断的重要依据之一。”

由于缺乏典型的溶血证据，医生往往容易忽视病情的进展。加之部分患儿仅表现为轻度血小板下降（未低于正常值下限，但较自身基础水平降低），若不结合其他实验室指标综合判断，极易造成漏诊或误诊。

诊断困境：如何捕捉“沉默”的溶血？

“TMA的经典三联征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和急性肾损伤。”饶佳强调，“但在AAV相关TMA中，这三个征象可能并不同步出现，尤其是溶血的识别极为困难。”

她进一步说明：“根据现有病例数据，溶血通常在AAV给药后的第4至第5天就开始发生。然而此时，患者可能还没有明显的黄疸或血红蛋白急剧下降，外周血也未必能观察到破碎红细胞。这时候，我们必须依赖更敏感的生物标志物来预警。”

乳酸脱氢酶（LDH）的升高成为早期识别的关键线索。“LDH是一种反映细胞破坏的非特异性酶，在红细胞溶解时会显著上升。即使没有明确的溶血表现，只要LDH持续攀升，我们就必须高度警惕TMA的可能性。”此外，结合结合珠蛋白降低、间接胆红素升高等指标，有助于构建一个更全面的风险评估模型。

“因此，我们的建议是在AAV基因治疗后的前两周内，建立高频监测机制。”饶佳提出，“每日检测血常规、网织红细胞计数、LDH、肝肾功能等指标，并动态比较患者自身基线水平的变化趋势，而不是简单地对照‘正常参考范围’。”

她特别提醒：“对于儿童患者，个体化监测尤为重要。因为他们的基础生理参数波动较大，单一数值的解读容易误导。只有通过纵向追踪，才能及时捕捉到那些看似轻微却预示危机的异常信号。”

治疗窗口期短，补体抑制剂成“救命钥匙”

一旦确诊或高度怀疑AAV相关TMA，时间就是生命。“这类TMA进展迅速，若未能在早期干预，很快会发展为多器官功能衰竭，甚至导致死亡。”饶佳语气凝重。

当前主流治疗手段中，补体抑制剂的应用已被证明具有决定性意义。其中，依库珠单抗（Eculizumab）作为人源化单克隆抗体，可特异性阻断补体C5的活化，从而抑制末端补体复合物（MAC）的形成，减轻血管内皮损伤和微血栓形成。

“多项国际临床试验显示，在TMA早期使用依库珠单抗，能够在数日内逆转病情，显著提高生存率。”饶佳介绍，“相比之下，传统的血浆置换和糖皮质激素虽然也能起到一定作用，但在控制急性期病情恶化方面效果有限，且起效较慢。”

但她也指出一个严峻现实：“补体抑制剂的效果高度依赖于用药时机。如果等到重症阶段才开始使用，疗效将大打折扣。因此，早识别、早干预是救治成功的核心。”

值得注意的是，依库珠单抗价格昂贵，且需长期用药以防止复发，这对医疗资源分配和医保政策提出了新的挑战。饶佳呼吁：“我们需要建立标准化的预警和响应机制，确保高风险患儿能在第一时间获得必要的检查和治疗支持。”

展望未来：精准防控与个体化干预并行

谈及未来发展方向，饶佳表示，尽管目前尚无针对AAV-TMA的根治性预防策略，但研究正在朝着更精准的方向迈进。

“我们已经知道，AAV载体可能激活补体系统，并引发异常的免疫反应。未来的研究可能会聚焦于开发更安全的病毒载体、优化给药剂量与方式，或者探索联合使用免疫调节药物进行前置干预。”

她认为，以下几个方向值得期待：一是研发针对特定补体通路节点的新型靶向药物，实现更精细化调控；二是建立基于基因型、免疫状态的个体化风险预测模型，提前识别高危患儿；三是推动多学科协作机制，将儿科、血液科、肾科、遗传学及药理学专家纳入统一管理平台，提升整体诊疗效率。

“基因治疗代表了医学的未来，但我们不能只看到它的光芒，而忽略潜在的风险。”饶佳总结道，“特别是在儿童这一脆弱人群中，我们必须以更加审慎和科学的态度，平衡疗效与安全性，让每一个孩子都能真正受益于科技进步。”

正如她所言，面对AAV载体带来的TMA挑战，医学界正从被动应对转向主动预警。唯有如此，才能在这场生命与时间的赛跑中，赢得更多希望。

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