肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。鳞状NSCLC约占NSCLC的20%-30%，临床预后较非鳞癌差。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）尤其是抗PD-1/PD-L1疗法的出现，晚期鳞状NSCLC的治疗有了突破。目前，美国FDA及中国国家药品监督管理局均批准了多种抗PD-1/PD-L1抗体联合化疗作为一线治疗，但患者中仍有部分对现有治疗反应有限，亟需新策略。血管内皮生长因子（VEGF）阻断能改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润，与PD-1抑制协同抗肿瘤。伊沃昔单抗是一种针对PD-1和VEGF的双特异性抗体，预临床显示其具备协同作用，并在非鳞NSCLC中显示出良好疗效和安全性。

本研究是首个比较抗PD-1/VEGF双特异性抗体伊沃昔单抗联合化疗与抗PD-1单抗替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的一项随机、双盲、3期临床试验。结果显示，伊沃昔单抗联合化疗在无进展生存期（PFS）方面显著优于替雷利珠单抗联合化疗，且这一疗效独立于PD-L1表达水平。安全性良好，抗VEGF相关的不良事件发生率低，为鳞状NSCLC患者提供了新的治疗选择。

HARMONi-6是一项在中国50家医院开展的随机、双盲、3期临床试验，纳入18-75岁、未经系统治疗、病理确诊的不可切除晚期（IIIB、IIIC、IV期）鳞状NSCLC患者，ECOG评分0-1。患者1:1随机分配接受伊沃昔单抗（20 mg/kg）或替雷利珠单抗（200 mg）静脉注射，联合紫杉醇和卡铂化疗，每3周为一周期，化疗4周期后继续单药维持治疗，最长24个月。随机分层因素包括疾病分期和PD-L1肿瘤比例评分（TPS）。主要终点为由独立影像评审委员会根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括整体生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疗效持续时间及安全性等。

图：流程图

结果显示，2023年8月至2025年1月，共筛查761名患者，最终532名符合标准患者随机分组，266例接受伊沃昔单抗联合化疗，266例接受替雷利珠单抗联合化疗。截止2025年2月中位随访时间约10.3个月。伊沃昔单抗组中位PFS为11.1个月（95% CI 9.9-未评估），替雷利珠单抗组为6.9个月（95% CI 5.8-8.6），两组比较风险比为0.60（95% CI 0.46-0.78），差异具有统计学意义（P<0.0001）。这一PFS获益在不同PD-L1表达亚组中均得到保持。

图：在意向性治疗人群中，由研究者评估的无事件生存期（A）和由盲态独立审查委员会评估的无事件生存期（B）

伊沃昔单抗组的客观缓解率为76%，显著高于替雷利珠单抗组的67%。疗效持续时间中位数为11.2个月，亦优于替雷利珠单抗组的8.4个月。安全性方面，伊沃昔单抗组64%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，较替雷利珠单抗组的54%略高，主要为血液学毒性。免疫相关3级及以上不良事件发生率相近，分别为9%和10%。抗VEGF相关的高等级出血事件在伊沃昔单抗组为2%，替雷利珠单抗组为1%。患者生活质量无显著差异。

图：无事件生存期的亚组分析

综上，伊沃昔单抗联合化疗在未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者中表现出显著延长的无进展生存期，且疗效不受PD-L1表达水平限制，安全性可控。这一新型双特异性抗体联合化疗方案为鳞状NSCLC患者提供了新的有效治疗选择。

原始出处

Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2025.

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