单碱基突变是遗传性疾病的重要诱因，其中 47% 的突变由 C・G-to-T・A 突变导致。腺嘌呤碱基编辑器（ABEs）可通过 A-to-G 碱基转换修复这类突变，但其临床应用长期受限于两大问题：一是 “旁观者编辑”，即编辑目标碱基时误改周边正常碱基；二是脱靶效应，随机修改非目标 DNA 或 RNA 片段，带来潜在健康风险。此前虽有高效 ABE 工具（如 ABE8e）或具备一定序列偏好的工具（如 ABE3.1），但前者编辑窗口宽、副作用明显，后者效率低、无法满足实际需求，二者难以兼顾 “高效” 与 “精准”。

2025年10月15日，中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张晓辉研究员团队在《Nature Communications》在线发表题为 “A motif preferred adenine base editor with minimal bystander and off-targets editing” 的工作，推出腺嘌呤碱基编辑新工具 ABE8e-YA。该工具实现了对特定基序的精准编辑，为单碱基遗传病相关研究与临床转化提供了关键技术支持。

团队采用结构导向理性设计思路，聚焦 ABE8e 的核心功能蛋白 TadA-8e。通过解析 ABE8e 晶体结构（PDB:6VPC），团队发现 TadA-8e 上的 A48 位点与 DNA 相互作用密切，对编辑特异性起关键作用。基于此，该团队将该位点的丙氨酸（A）替换为谷氨酸（E），构建出突变体 ABE8e-YA（图1）。结构建模显示，这一突变通过静电排斥效应改变 DNA 在编辑口袋中的定位，实现对 YA 基序（Y=T 或 C）的特异性识别，且编辑优先级遵循 YAY>YAR（R=A 或 G）的规律，从分子层面解决了 “精准识别” 难题。

图1. 基于结构理性设计TadA-8e

在性能验证中，ABE8e-YA 展现出显著优势。针对 23 个人源内源性靶点的测试显示，其在 YA 基序的 A-to-G 编辑效率达 1.4%-90.0%，较 ABE3.1 平均提升 3.1 倍，且编辑窗口明显窄于 ABE8e，仅集中在 A4-A7 关键区域（图2）。

图2. ABE8e-YA的系统性能评价

在转化应用层面，ABE8e-YA 的表现同样突出。细胞实验中，它成功修复了含致病点突变细胞株（半乳糖血症（GALT c.413 C>T）和鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTC c.533 C>T））中的致病突变，修复效率分别达 45.6% 和 71.35%，且无额外旁观者突变（图3）。且根据 ClinVar 数据库统计，该工具可精准覆盖9.3% 的致病点突变，当 PAM 识别范围从 NGG 扩展至 NG 时，覆盖比例提升至22.9%，远超 ABE8e（5.7%）和ABE9（2.0%）。

图3.致病点突变稳定细胞系中的应用验证

动物模型构建与体内治疗验证进一步证实其价值。团队通过受精卵显微注射，利用 ABE8e-YA 高效构建出低胆固醇症小鼠模型（靶向 Pcsk9 基因），17只子代中有15只实现目标位点纯合编辑，血浆 PCSK9 蛋白与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著下降；在构建短尾小鼠模型（靶向 Tbxt 基因）时，成功避免了其他工具因过度编辑导致的胚胎致死问题（图4）。

图4. ABE8e-YA应用于疾病动物模型的制作

此外，在小鼠体内治疗中，团队采用脂质纳米颗粒（LNP）递送 ABE8e-YA mRNA 至小鼠体内，肝脏 Pcsk9 基因编辑效率达 45%，且未检测到肝脏损伤，证明其体内应用的安全性与有效性（图5）。

图5. 体内治疗应用：ABE8e-YA靶向Pcsk9及表型检测

结论与展望

综上所述，本研究通过结构导向的理性设计，成功开发了一种新型腺嘌呤碱基编辑器ABE8e-YA。该编辑器通过对TadA-8e脱氨酶的关键位点A48进行突变（A48E），实现了对YA motif的高效与精准编辑。其核心优势在于，相较于前代编辑器，它在保持高效率A-to-G转换的同时，显著降低了旁观者编辑和脱靶效应，并在疾病建模与体内基因治疗中展现出巨大应用潜力，为遗传病的精准治疗提供了更安全的工具。

招聘启事：

课题组正在招收副研究员、助理研究员和博士后，欢迎具有AI人工智能、生物信息、酶定向进化、生物信息、基因编辑与基因治疗等相关研究背景的优秀人才加入。

博士后/副研/助理研究员任职条件

1.具有生物学博士学位，以第一或共同第一作者在国际重要学术期刊发表过高质量SCI论文1篇及以上；

2.具有AI人工智能、生物信息、酶定向进化、生物信息、基因编辑与基因治疗等知识背景的优先；

3.具有良好的科学素养、事业心、责任感和团队协作精神

待遇支持

1.副研究员可申请北京协和医学院硕导资格及相应的安家费等；

2.支持聘期内申请国家自然科学基金与省、市资助的各级课题，以及各类博士后基金和项目；

3.享受国家规定的社会保险等福利；协助申请人才公寓、协助安排子女入学入托问题等；

4.提供有竞争力的薪资待遇，其中协和青年学者40万起，协和海外（含港澳台）青年学者50万起，获国家“博新计划”或博士后国际交流引进项目，叠加支持20万，总计60万+；获各级地方政府人才项目还可享受累加支持；

5.对于能力突出、工作表现出色者，根据绩效发放额外的奖金和补助。

请将个人简历及相关证明材料以一个pdf文件形式发送到邮箱：zhangxiaohui3040@126.com或 zxh@ism.pumc.edu.cn邮件主题格式为“姓名+应聘岗位名称”。初审合格者将尽快安排面试。

【课题组简介】

张晓辉，博士，北京协和医学院博士生导师，中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员，重大疾病共性机制研究全国重点实验室PI, 国家自然科学基金青年（B类）基金获得者，江苏省“双创计划”人才入选者，姑苏创新领军人才。课题组从事基因编辑工具的开发、优化以及在疾病动物模型和基因治疗方面的应用，相关研究成果以第一作者(含共同)或通讯作者发表在Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Nature Chemical Biology和Nature Communications等国际学术期刊上，其研究成果被多家著名学术杂志Nature Review Genetics、Nature Cell Biology等做亮点报道。申请包括PCT在内的国家发明专利 20 余个。主持国家重点研发课题课题和国家自然科学基金委青年项目等多个项目。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64203-6

Tags： 苏州系统所张晓辉团队《自然·通讯》：开发高精度腺嘌呤碱基编辑器ABE8e-YA