2025年8月30日，上海交通大学医学院附属瑞金医院团队联合国内多中心研究者，在糖尿病领域顶级期刊《Diabetologia》（IF=10.4）发表重磅研究——《糖尿病的异质性及疾病进展的树状图表示：来自中国心血管代谢疾病与癌症队列（4C）研究发现》。该研究首次在非欧洲人群中揭示了糖尿病表型异质性的“连续性特征”，通过9项常规临床指标构建树状可视化模型，精准定位不同表型糖尿病人群的并发症风险，为中国糖尿病个体化诊疗提供了全新工具与循证依据。

一、研究背景：填补非欧洲人群糖尿病“连续性异质性”研究空白

糖尿病并非“单一疾病”，其病因、病理生理机制及并发症风险存在显著个体差异（即“异质性”）。此前国际研究（如苏格兰、德国队列）已证实，糖尿病异质性可视为“连续谱”而非“固定亚型”，通过树状模型能更精准预测并发症风险，但这类研究多基于欧洲人群。

中国作为全球糖尿病患者最多的国家，人群遗传背景、生活方式（如饮食结构、运动习惯）及代谢特征（如血压分布）与欧洲存在显著差异。然而，针对中国糖尿病人群“连续性异质性”及并发症关联的研究长期空白，导致临床诊疗缺乏本土化循证支持——这正是4C研究旨在解决的核心问题。

图形摘要

二、研究设计：1.9万例中国新诊糖尿病人群+9项核心指标，构建可视化模型

1.队列与样本

研究基于中国心血管代谢疾病与癌症队列（4C） ，从2011-2012年纳入的19.3万余名40岁以上成年人中，最终筛选出19612例新诊断糖尿病患者（男性36.8%，平均年龄59.01岁）。所有患者均完成基线临床检查，并随访至2014-2016年（平均随访3.8年），部分人群延伸至10.1年长期随访。

2.核心指标与分析方法

• 9项关键临床指标：糖化血红蛋白（HbA₁c）、体重指数（BMI）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血肌酐（Creatinine）——均为临床常规检测项目，易普及。

• 核心分析工具：采用DDRTree算法（带树结构的判别性降维算法），将9项指标转化为“二维树状图”，实现糖尿病异质性的可视化呈现；同时结合Cox比例风险模型（分析胰岛素启动、心血管病、慢性肾病风险）和逻辑回归模型（分析低血糖风险），量化不同表型与并发症的关联。

糖尿病患者表型特征的可视化呈现

三、核心结果：树状图精准划分“高风险区域”，不同表型对应明确并发症倾向

1.糖尿病表型呈“连续性分布”，9项指标梯度覆盖树状模型

研究发现，9项临床指标在DDRTree树状图中呈“梯度分布”：树分支末端集中了指标极值人群（如极高HbA₁c、极高血压），而分支近端为指标中等人群（图1）。其中，HDL-C（r=0.63）、TC（r=0.54）、DBP（r=0.37）的分布差异最显著，其次是BMI（r=0.36）和SBP（r=0.33），提示这些指标是区分中国糖尿病人群异质性的核心变量。

2.不同表型对应明确并发症风险，高风险区域“一目了然”

通过在树状图上叠加并发症风险，研究明确了3类高风险表型及对应结局（图3）：

• 高血糖+肥胖+血脂异常表型（树状图右上区域）：胰岛素启动风险升高（维度2每增加1单位，HR=1.53）、低血糖风险升高（OR=1.31）、慢性肾病（CKD）风险升高（HR=1.36）——这类人群常伴随ALT升高（提示肝脏受累），代谢紊乱程度更重。

• 高血压+高肌酐+高TC+高ALT表型（树状图右侧区域）：心血管疾病（CVD）风险显著升高（维度1每增加1单位，HR=1.39），且该关联在10.1年长期随访中仍稳定存在，调整降压/降脂药使用后无明显变化。

• 混合代谢异常表型（树状图左上区域）：HbA₁c和BMI极高，但TC和HDL-C偏低，以胰岛素启动风险最高为特征，需优先考虑胰岛素干预。

3.社会与生活方式因素进一步加剧异质性

低教育程度、当前饮酒、体力活动不足与树状图“维度1”正相关（提示这类人群更易出现高CVD/CKD风险表型）；不健康饮食与“维度2”正相关（提示更易出现高胰岛素启动/低血糖风险表型）。其中，“当前饮酒”“低教育程度”对异质性的贡献最大，为糖尿病生活方式干预提供了明确靶点。

4.开发在线工具，临床可直接“定位”患者风险

研究团队基于模型开发了在线可视化工具（https://www.rjh.com.cn/2018RJPortal/4c/diabetes-ddrtree/）：输入患者年龄、性别及9项核心指标，即可将患者“放置”在4C树状图对应位置，自动预测其胰岛素启动、低血糖、CVD、CKD的发生概率，为临床决策提供直观支持。

4C 研究中糖尿病进展异质性的可视化呈现（基于 DDRTree 维度及 Cox 比例风险模型、逻辑回归模型的各结局分析结果）

四、研究意义：中国特色糖尿病管理的“精准化里程碑”

1.首次揭示中欧糖尿病人群的“共性与差异”

• 共性：高HbA₁c、肥胖、血脂异常与胰岛素启动风险的关联，在中欧人群中一致，支持“代谢紊乱驱动降糖需求”的普遍规律。

• 关键差异：中国人群中，血压（即使低于高血压诊断阈值）与CKD风险显著相关，而欧洲队列未观察到这一关联；同时，中国人群高血压与CVD的关联强度更高——提示中国糖尿病管理需更强化血压控制，以降低肾心并发症风险。

2.推动临床从“一刀切”到“个体化”

传统糖尿病管理多基于“糖化血红蛋白达标”单一目标，而4C研究证实，相同HbA₁c水平的患者，因BMI、血压、血脂等指标不同，并发症风险可能相差数倍。例如，同样HbA₁c=7%的患者，若合并高血压+高肌酐，其CVD风险是无合并症者的1.8倍。这种“表型-风险”精准对应，为临床制定个体化方案（如优先降压vs优先调脂）提供了依据。

五、研究局限：为未来探索指明方向

1.平均随访3.8年，胰岛素启动、低血糖等结局的长期数据仍需补充；

2.样本仅纳入40岁以上人群，年轻糖尿病人群的异质性特征尚未明确；

3.模型未纳入遗传因素，未来需结合基因组数据进一步解析异质性机制。

总结

上海瑞金医院牵头的4C研究，以1.9万例中国新诊糖尿病人群为基础，用9项常规指标构建出全球首个非欧洲人群糖尿病“连续性异质性”树状模型，不仅填补了本土化研究空白，更开发出临床可直接应用的风险预测工具。这一成果标志着中国糖尿病管理从“群体达标”迈向“个体精准防控”，为降低糖尿病心肾并发症负担提供了全新路径。

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参考文献：

Jia X, Wang S, Lin H, Zhu Y, Ding Y, Li M, Xu Y, Xu M, Huang F, Shen F, Gu X, Mu Y, Chen L, Zeng T, Shi L, Su Q, Yu X, Yan L, Qin G, Wan Q, Chen G, Tang X, Gao Z, Hu R, Luo Z, Qin Y, Chen L, Hou X, Huo Y, Li Q, Wang G, Zhang Y, Liu C, Wang Y, Wu S, Yang T, Deng H, Zhang Y, Wei H, Zheng J, Wang T, Zhao Z, Zhao J, Ning G, Wang W, Bi Y, Lu J; 4C Study Group. Heterogeneity of diabetes and disease progression with a tree-like representation: findings from the China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort (4C) study. Diabetologia. 2025 Aug 30. doi: 10.1007/s00125-025-06528-x. Epub ahead of print. PMID: 40884543.

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