摘要:卒中相关性肺炎(SAP)是卒中后常见的并发症之一,严重影响患者的预后,识别SAP发生的危险因素并建立预测模型至关重要｡该文对SAP发生的原因､危险因素及风险预测研究进展进行了综述,重点关注肌少症､肠道菌群失调及甲状腺素功能异常等新型危险因素及SAP风险预测评分､影像学图像､生物学标志物和人工智能等新兴预测手段的应用,旨在提高临床医师对SAP的认识,并有助于SAP的早期预防,降低SAP发生率,进而改善卒中患者预后｡

卒中是全球第二大致死性疾病,发病率呈逐年上升趋势[1]｡卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)是指非机械性通气的卒中患者在发病7d内新出现的肺炎,是卒中常见并发症之一[2]｡SAP具有高发病率､高伤残率､高病死率等特点,我国SAP发病率为35.97%,SAP患者卒中后30d病死率是未发生SAP患者的3倍,且其卒中后1年内和3年内的死亡风险均呈上升趋势[3-4]｡SAP早期临床表现缺乏特异性,早期管理SAP发生的相关危险因素并对卒中患者发生SAP的风险进行预测极为重要｡笔者对SAP的发病原因､危险因素和风险预测的研究进展进行了综述｡

1 SAP的发病原因

SAP的发病机制可能与下列几方面有关:(1)卒中后意识障碍､吞咽功能障碍､保护性反射减弱､呼吸运动和吞咽运动协调性下降等易使鼻咽､口咽分泌物及胃内容物被误吸至肺内引发SAP[5-6];(2)卒中后机体释放的免疫调节物质可引发全身免疫抑制,导致易发生感染[7];(3)卒中患者长时间卧床可能使气管内分泌物淤滞坠积于肺底,易于细菌繁殖进而引起SAP[8]｡

2 SAP发生的危险因素

2.1 吞咽困难

吞咽困难指食物､饮料和唾液从口腔至胃部的通过受阻[9]｡延髓的吞咽中枢和大脑皮质共同调控吞咽功能,卒中累及区域可能破坏吞咽的神经信号传递,进而发生吞咽困难[10]｡吞咽困难通常发生于卒中急性期(发病后2周内),吞咽困难的急性卒中患者吸入性肺炎的发生风险是无吞咽困难患者的4.08倍(OR=4.08,95% CI:2.13~7.79,P<0.01)[11]｡研究表明,延迟筛查(aOR=1.14,95% CI:1.03~1.24,P=0.008)和延迟评估(aOR=2.01,95% CI:1.76~2.30,P<0.01)卒中后吞咽困难可增加患者发生SAP的风险,但SAP预防的有效性不仅取决于吞咽困难的筛查和评估,还受到后续干预措施的影响[12-13]｡进行口腔护理减少口腔中呼吸道病原体负荷[0.93%(1/107)比7.48%(8/107),P=0.01][14]及吞咽训练[7.4%(2/27)比21.4%(6/28),P=0.042][15]与不进行上述操作者比较可降低卒中患者SAP的发生率｡

2.2 肌少症

肌少症是一种与年龄相关的全身肌肉减少､肌肉强度下降或肌肉功能减退的疾病[16]｡32.5%(93/286)的急性卒中患者在出院时被诊断为肌少症[17],且卒中患者肌少症的患病率随病程的延长而增加[18]｡合并肌少症可增加卒中患者发生吞咽困难(OR=4.72,95% CI:1.91 ~ 11.71,P=0.002)和吸入性肺炎(OR=6.12,95% CI:1.63~22.94, P=0.007)的风险[19]｡临床上监测卒中患者的肌肉情况可能有助于识别SAP高风险患者,并有利于指导患者的营养支持治疗｡

2.3 甲状腺功能异常

甲状腺激素不仅是大脑发育不可或缺的激素,还可促进脑损伤后的恢复和神经元再生[20]｡甲状腺激素参与机体的免疫调节,而卒中后发生的免疫抑制可能使患者SAP易感性增加,外源性甲状腺功能亢进(OR=1.33,95%CI:1.24~1.43)和减退(OR=1.29,95%CI:1.26~1.33)均与卒中风险增加有关[21]｡低三碘甲状腺原氨酸综合征表现为外周血三碘甲状腺原氨酸浓度降低而促甲状腺激素水平正常,三碘甲状腺原氨酸可促进肺功能不全恢复所必需的肺泡表面活性物质合成[22],因此合并低三碘甲状腺原氨酸综合征的院内卒中患者更易发生SAP(aOR=2.17,95% CI:1.38~3.44,P=0.001)[23]｡此外,较低的甲状腺素转运蛋白水平也是卒中患者发生SAP的危险因素(OR=3.370,95% CI:1.763~6.441,P<0.01)[24]｡正常甲状腺功能病态综合征是一种由严重疾病､手术和其他应激状况引发的甲状腺改变,可损害免疫系统,增加感染风险[25]｡研究显示,正常甲状腺功能病态综合征是缺血性卒中患者急性期(发病后2周内)发生SAP的独立危险因素(aOR=1.73,95% CI:1.36~2.20,P<0.01)[26]｡因此,在为卒中患者制定相应的诊疗措施时,有必要评估患者甲状腺功能状态｡

2.4 肠道微生物群失调

肠道微生物群主要栖息于大肠中,有助于维持肠黏膜屏障结构完整､启动与调节免疫以及抵抗病原体,肠道微生物组成的改变或失衡称为肠道微生物群失调[27]｡肠道微生物群失调可导致肠道病菌向肺部迁移,并通过其代谢产物直接或间接调节肺部免疫反应,进一步加重肺损伤[28]｡研究表明,肠道微生物群失调不仅是卒中的危险因素(OR=1.81,95% CI:1.14~2.86,P=0.020)[29],也是SAP的独立危险因素(训练集:aOR=1.95,95% CI:1.19~3.20;验证集:aOR=2.22,95% CI:1.15~4.26)[30]｡对于接受肠内营养的卒中患者(1544例),添加益生菌(773例)比单纯肠内营养(771例)更能改善其免疫功能,并有效降低卒中后肺部感染风险(RR=0.52,95% CI:0.35~0.77, P=0.001)[31-32]｡另外,肠道微生物如链球菌(HR=0.751,95% CI:0.589~0.958, P=0.021)通过口腔-肠-肺轴的交互作用也可影响急性缺血性卒中患者SAP的发生风险[33]｡

2.5 药物使用

抗胆碱能药物可通过阻断烟碱和毒蕈碱乙酰胆碱受体发挥作用,广泛用于治疗老年人高血压病､卒中或抑郁等[34]｡研究表明,使用具有全身抗胆碱能特性的药物可使老年人肺功能加速下降[35]｡在卒中患者中,胆碱能通路可抑制肺的先天免疫,促进SAP发生[36]｡Gradek-Kwinta等[37]研究表明,卒中前使用抗胆碱能药物与SAP发生风险增加有关(OR=2.56,95% CI:1.59~4.11,P<0.01)｡卒中发生后胃肠道并发症较为多见,卒中患者应用抑制胃酸药物(如质子泵抑制剂)也可能增加SAP发生风险(HR=1.44,95% CI:1.18~1.75,P<0.01)[38]｡临床医师需要谨慎权衡患者使用药物的获益与风险,并及早采取干预措施以降低SAP发生风险｡

2.6 卒中治疗

静脉溶栓和血管内治疗(endovascular treatment,EVT)是治疗前循环闭塞性急性缺血性卒中的常规方法[39]｡研究显示,静脉溶栓联合EVT是前循环大血管闭塞患者发生SAP的独立危险因素(OR=1.48,95% CI:1.37~1.61,P<0.01)[40]｡接受EVT的缺血性卒中患者(567例)SAP发生时间早于未接受EVT[单纯药物治疗和(或)静脉溶栓]的患者[689例;(1.89±1.84)d比3.0(4.0,2.0)d][41]｡缺血性卒中后超早期(发病后4.5h内)使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗对于恢复急性缺血性卒中的灌注至关重要,而高迁移率组蛋白质1在缺血-再灌注后的神经炎症中发挥关键作用,rt-PA静脉溶栓治疗后的缺血性卒中患者高迁移率组蛋白质1表达增加,其释放炎症介质破坏血-脑屏障结构完整性进而可导致出血转化[42],缺血性卒中急性期高迁移率组蛋白质1水平升高也与SAP发生风险增加相关(OR=2.701,95% CI:1.045~6.981)[43]｡

2.7 其他危险因素

既往研究显示,糖尿病(OR=2.31,95% CI:2.08~2.56,P<0.01)､吸烟(OR=3.43, 95% CI:3.16~3.73,P<0.01)､留置鼻胃管(OR=4.65,95% CI:2.21~9.79, P<0.01)､意识障碍(OR=4.09,95% CI:3.53~4.75, P<0.01)等均为SAP发生的危险因素[44]｡目前已有研究根据部分危险因素开发了预测SAP的一系列风险预测评分[45]｡肌少症､肠道微生物群失调､甲状腺功能异常等是近年来SAP的研究热点,将上述因素与传统风险因素相结合或可有效提升SAP预测的准确性｡针对危险因素及时进行治疗和干预,可为预防SAP和改善卒中患者的预后提供潜在选择｡

3 SAP的风险预测

3.1 风险预测模型

基于SAP发生､发展相关的风险指标,国内外研究者开发了不同类型的风险预测模型,这些模型在识别SAP高危患者方面均具有较强的效能[46]｡目前应用最为广泛的SAP风险预测模型为2012年Hoffmann等[47]制定的A²DS²量表(评分内容包括年龄､心房颤动､吞咽困难､性别､卒中严重程度)｡研究显示,A²DS²量表评分增加是中国急性缺血性卒中患者发生SAP的预测因子[受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.728,特异度为0.66,敏感度为0.70][48],其可为急性缺血性卒中患者的SAP风险分层提供一定依据｡Ji等[49]研发了自发性脑出血相关性肺炎评分(intracerebral hemorrhage-associated pneumonia score, ICH-APS)量表用于急性出血性卒中患者SAP的风险预测,该量表构建了ICH-APS-A(不包括血肿体积)和ICH-APS-B(包括血肿体积)2个模型,结果显示,ICH-APS-A模型对住院时间>48h的急性出血性卒中患者的SAP发生风险预测效能较高(AUC为0.78,95%CI:0.75~0.81),但该评分系统的训练和验证队列均来自亚洲人群,其效能需要在其他人群中进一步验证｡由Smith等[50]研发的评分量表内容涉及年龄､性别､卒中严重程度(美国国立卫生研究院卒中量表评分)及卒中前独立程度[改良Rankin量表(mRS)评分],可用于预测缺血性和出血性卒中患者的SAP风险(C统计量为0.78,95% CI:0.76 ~ 0.80)｡

3.2 风险预测评分

基于上述SAP风险预测模型建立的可量化风险预测框架,研究者们进一步开发了多种新颖､可重复的风险预测工具,以快速识别SAP高风险患者｡营养风险筛查2002(nutritional risk screening-2002, NRS-2002)是基于100多项随机对照试验开发完成的营养风险筛查工具,可充分反映患者的营养状况[51]｡研究表明,NRS-2002评分是自发性脑出血患者发生SAP的预测因子(OR=1.575,95% CI:1.134~2.186,P=0.007),该研究结果强调了临床医师早期对卒中患者进行营养评估的重要性[52]｡炎症和血栓形成与SAP发展有关[53]｡有研究基于炎症(白细胞､降钙素原､白细胞介素6､C反应蛋白､中性粒细胞计数､淋巴细胞计数､中性粒细胞与淋巴细胞比值)和血栓标志物(血小板､D-二聚体､国际标准化比值､活化部分凝血活酶时间､纤维蛋白原)进一步开发了新的评分系统———血栓炎症预测评分系统,分为2､1､0分,分别为高风险(存在多个标志物异常)､中风险(单个标志物异常)和低风险(无标志物异常),结果显示,血栓炎症预测评分系统分数升高是缺血性卒中患者发生SAP的独立预测因子(1分比0分:OR=1.857,95% CI:1.120 ~ 3.081,P=0.016;2分比0分:OR=7.494, 95% CI:4.402~12.757, P<0.01),且其区分度和准确性均优于A2DS2评分[AUC:0.762(95% CI:0.725~0.802)比0.743(95% CI:0.703~0.783);净重分类改善指数为0.0462,P<0.05;综合判别改善指数为0.0293,P<0.05][54]｡血栓炎症预测评分系统或可作为缺血性卒中患者入院早期识别SAP高危患者的有效工具,另一方面也可考虑将其与传统风险预测评分相结合,以进一步提升预测能力｡

3.3 生物学标志物

炎症是卒中患者病程进展的重要环节[55],多项研究显示炎性标志物对SAP的预测具有重要价值,包括C反应蛋白(AUC为0.784,95%CI:0.774~0.794)[56]､降钙素原(OR=10.600,95% CI:3.704 ~ 30.337,P<0.01)[57]､中性粒细胞与淋巴细胞比值(RR=1.090,95%CI:1.029 ~ 1.155)[58]｡复合炎性标志物在预测SAP方面也具有一定的准确性｡中性粒细胞与淋巴细胞比值升高不仅与SAP发生相关(OR=1.039,95% CI:1.003~1.077, P=0.036),也是脑出血患者出院时高mRS评分的独立危险因素(OR=1.124,95% CI:1.025~1.233, P=0.013)[59]｡Lv等[60]研究显示,中性粒细胞百分比与白蛋白比值与SAP(aOR=2.45,95% CI:1.56~3.84, P<0.01)和卒中患者发病3个月后不良功能结局(mRS评分4~6分)独立相关(aOR=1.72,95% CI:1.03~2.90, P=0.040)｡高乳酸脱氢酶与白蛋白比值(OR=2.80,95% CI:2.18~3.59, P<0.01)和低白蛋白与球蛋白比值(OR=1.96,95% CI:1.56~2.46,P<0.01)与SAP风险增加相关[61-62]｡监测生物学标志物的变化有助于及时评估SAP进程,但生物学标志物预测SAP的准确性和稳定性易受混杂因素的影响,未来需要更多的前瞻性试验发掘生物学标志物的潜在价值｡

3.4 影像学预测指标

胸部CT是SAP的首选影像学检查[63]｡15%(30/200)的急性缺血性卒中患者在发病后数小时内胸部CT上出现肺部感染征象,包括“实变”“磨玻璃影”“树芽征”等,其主要发生于肺下叶背段或基底段,长期卧床或重症患者还可能合并间质性水肿或纤维化,存在肺部感染征象的急性缺血性卒中患者临床上进展为显性肺炎(发病后7d内临床医师根据患者临床表现和胸部CT影像学检查综合诊断为肺炎;aOR=4.2,95% CI:1.5~11.7, P= 0.006)或死亡(aOR=3.7,95% CI:1.2 ~ 11.6, P=0.020)的风险均较无肺部感染征象的急性缺血性卒中患者更高[64]｡入院时胸部CT上的肺部感染征象也与亚急性(发病后1周~6个月)卒中患者发生SAP相关(OR=4.45,95%CI:1.54~12.90)[65]｡另外,脑梗死范围也对SAP的发生具有一定的预测价值｡扩散加权成像-Alberta卒中项目早期CT评分是基于扩散加权成像图像的半定量评分,可反映脑部的早期缺血情况[66],为急性缺血性卒中患者发生SAP的预测因子(AUC为0.743,95% CI:0.678~0.800, P<0.01)[67]｡

脑､肠､肺之间存在交互关系,卒中后肠道微生物群的组成发生改变,诱导肠道来源的肺部感染,因此,卒中患者影像学提示肠道渗出性或增生性改变可能与后续SAP发生有关[68]｡卒中后吞咽困难导致鼻咽､口咽分泌物及胃内容物误吸入肺为SAP发生的重要机制[5]｡吞咽造影是在X线透视下,针对口､咽､喉､食管的吞咽运动进行动态观察的检查,是客观评价吞咽困难的“金标准”[69]｡吞咽造影检查指标,如咽部延迟时间(OR=4.01,95% CI:1.267~12.703,P=0.018)和咽部通过时间(OR=3.63,95%CI:1.154~11.494, P=0.027)延长是吸入性肺炎的预测因子[70]｡卒中患者吞咽造影指标与SAP是否存在相关性未来仍需前瞻性研究验证｡

3.5 人工智能预测

人工智能以其强大的数据整合及图像处理能力推动了疾病预测的准确性与高效化,其中机器学习模型和深度学习模型在预测SAP方面均展现出良好的性能[71]｡机器学习模型能够分析医疗数据中复杂的非线性关系,充分利用信息为患者生成个体化事件概率[72]｡深度学习是机器学习的一个分支,其可通过自动提取特征及处理图像､文本､时间等多种数据对SAP进行预测和评估[73]｡

胸部CT图像接入人工智能肺炎辅助系统(uAI-Discover-NCP;上海联影智能医疗科技有限公司)可用于提示感染区域体积和密度的变化情况,结合影像学医师的评估与判断,有利于实现对疾病的精准诊断,并可动态监测肺炎病灶范围的变化,评估不同阶段SAP的治疗效果[74]｡有研究显示,人工智能肺炎辅助系统可提高新型冠状病毒感染诊断准确性､对预后评估的可靠性以及与其他类型肺炎鉴别的特异性(AUC为0.906,特异度为0.811,敏感度为0.885)[75]｡影像学可以显示肺部病变情况,但基线临床数据中包含的差异特征无法通过影像学图像获得｡Cao等[76]对既往预测SAP发生风险的机器学习模型(46个)进行分析,主要分为Logistic回归模型和非Logistic回归模型,结果显示,Logistic回归模型(AUC为0.8684,特异度为0.74,敏感度为0.77)在预测SAP方面优于非Logistic回归模型(AUC为0.8591,特异度为0.75,敏感度为0.77)｡目前预测SAP发生风险的机器学习模型异质性较大,在实际的临床工作中,临床医师需要充分考虑患者自身情况,选择合适的模型进行判别｡Qiao等[77]提出了基于头部影像和临床特征的新型深度学习融合模型DeepSAP,其预测自发性脑出血患者SAP的AUC为0.93,特异度为0.84,敏感度为0.79,该模型不仅可以预测SAP,还能对SAP严重程度进行分级,其预测中度及以上SAP(胸部CT肺炎受累范围26%~100%)的AUC为0.84,特异度为0.77,敏感度为0.35｡Ge等[78]采用深度神经网络方法构建预测SAP的模型,其开发的门控循环单元模型可在不同时间窗内对SAP进行动态预测,该模型在卒中发病后7d内预测SAP的AUC为0.928(特异度为0.85,阳性预测值为0.32,阴性预测值为0.99),卒中发病后14d内预测SAP的AUC为0.905(特异度为0.82,阳性预测值为0.29,阴性预测值为0.99),调整模型敏感度后,依然显示出良好的预测性能(特异度为0.85,阳性预测值为0.32,阴性预测值为0.99)｡Dai等[79]基于深度学习进一步建立SAP实时预测警报框架,结果显示,其对98.6%的SAP患者发出至少1次警报,其警报时间较医师诊断平均提前2.71d(CI:2.69~2.72),可能有利于辅助临床医师更快采取SAP预防性措施｡

目前人工智能在预测SAP方面依然存在不足,包括模型的可解释性差,泛化能力和对复杂病例的处理能力有限,未来需要通过收集更多高质量､多中心､多模态的临床和影像学数据并结合更先进的算法和验证策略不断提升模型预测性能｡

综上所述,SAP的危险因素及风险预测研究目前取得了一定的成果,通过积极管理SAP发生的危险因素,将影像学､生物学指标和人工智能等相结合提高SAP预测的准确性和稳定性,早期为卒中患者提供合理的治疗,或可降低SAP的发生率,改善患者预后｡

Tags： 【综述】卒中相关性肺炎的危险因素及风险预测研究进展