你是否曾对着镜中的银丝叹息，感叹岁月的无情？又或者，暗自庆幸自己满头黑发，不见银丝？

一项于2025年10月发表在Nature子刊Nature Cell Biology的上的突破性研究，可能会彻底颠覆认知。由东京大学的西村惠美教授领导的团队发现，我们头发变白的过程，竟然可能与预防最危险的皮肤癌——黑色素瘤，存在着一种惊心动魄的“此消彼长”关系。

DOI：10.1038/s41556-025-01769-9

辐射与化疗——通向“衰老分化”的白发之路

要理解这场发生在毛囊深处的微观战争，我们首先要认识主角：黑色素干细胞。它安居在毛囊一个叫做“隆突”的特定区域里。当毛囊进入生长期，需要给新生的头发着色时，这些干细胞就会被激活，一部分进行自我复制以保有种群，另一部分则分化为成熟的黑色素细胞，奔赴毛囊底部，开始辛勤地生产黑色素，于是我们便拥有了一头乌黑亮丽的秀发。

然而，人生在世，难免风吹雨打。这些长期驻守的干细胞在其一生中，会不断遭受各种内外源压力的冲击，从紫外线辐射到心理压力，这些统称为“暴露组”。随着年龄增长，这些干细胞会逐渐耗竭，新长出的头发得不到足够的色素供应，便成了白发。这也就是我们熟知的“干细胞衰老理论”。

但事情远不止这么简单，压力的类型，才是决定干细胞命运走向的关键岔路口。研究人员首先探究了像电离辐射和某些化疗药物这类“细胞毒性压力”对黑色素干细胞的影响。这类压力以其强大的杀伤力著称，它们能在干细胞的DNA上造成严重的损伤——DNA双链断裂。

通过精妙的活体命运追踪技术，研究人员发现，那些携带了DNA双链断裂的干细胞，在被激活准备分裂时，并没有像正常细胞那样增殖，而是启动了一个奇特的程序——“衰老-分化”。这意味着，它们一边进入了不可逆的细胞周期停滞（即细胞衰老），一边却加速了向成熟色素细胞的分化进程。它们变成了同时表达衰老标志物p21和黑色素的“衰老色素细胞”。

年龄和电离辐射诱导的黑色素干细胞耗竭以及随后的头发变白

更形象地来理解，我们可以把这个过程想象成工厂里一台受损的核心机器。为了不让它彻底报废并引发更大事故（比如癌变），工厂管理者（即机体）启动了一个应急程序：强制这台机器在安全模式下完成最后一批产品（黑色素）的生产任务，然后将其永久关闭、清理出厂。

这些同时进入了衰老状态、并且执行了分化功能的黑色素干细胞正是如此，它们在完成短暂的色素供应后，便会通过生理性的清理过程被自然清除，最终导致干细胞库的永久性耗竭。其结果，就是局部头发变白。白发的出现，标志着潜在的癌变源头被成功根除。

致癌物——通往“自我更新”的癌变险途

然而，并非所有压力都引导干细胞走向“光荣退休”的白发之路。当研究人员使用典型的致癌物，如DMBA（一种多环芳烃）或紫外线B（UVB）来处理小鼠时，惊奇的事情发生了。

尽管这些致癌物同样能造成DNA损伤，但它们非但没有诱导干细胞走向“衰老-分化”，反而阻止了辐射引起的白发和干细胞耗竭！在致癌物的影响下，即使同时遭受辐射，黑色素干细胞也仿佛穿上了“防弹衣”，它们顽强地进行自我更新，将其后代派往毛囊间的表皮区域，形成色素性病变。

致癌应激如何拮抗头发变白和黑色素干细胞的耗竭

DMBA通过花生四烯酸代谢拮抗电离辐射诱导的头发变白

命运的扳机——p53通路与KITL信号

为什么同是压力，辐射和致癌物会给干细胞带来截然相反的命运？

为了揭开谜底，研究人员对经历了不同压力的干细胞进行了基因层面的深度剖析。他们发现：

• 辐射之路：激活了细胞内在的p53-p21衰老信号轴，以及TBK1介导的胞内DNA/RNA感知通路。这好比触发了细胞内部的“自毁程序”，铁面无私地清除受损细胞。

• 致癌物之路：则巧妙地“劫持”了另一套系统。它们不依赖于引发特定的基因突变（如H-Ras突变），而是激活了干细胞周围“微环境”细胞。

原来，答案的关键藏在毛囊干细胞身上。致癌物能刺激这些毛囊干细胞大量分泌一种名为KIT配体（KITL）的关键信号蛋白。KITL对于黑色素干细胞的存活和自我更新至关重要。

当研究人员特异性地在毛囊干细胞中敲除KITL基因后，一个惊人的现象出现了：小鼠不仅出现了渐进性的白发，而且致癌物再也无法保护干细胞免受辐射的清除作用。反之，如果人为地在表皮中过度表达KITL，则能成功抵抗辐射，阻止白发的产生。

致癌应激如何通过增加微环境中KITL的表达来影响黑色素干细胞

KITL就像一份强有力的“生存指令”，直接覆盖了p21发出的“自毁指令”，让受损的干细胞得以续命。 此外，致癌物和KITL还能激活干细胞内的花生四烯酸代谢通路，其产物前列腺素E2同样具有强大的辐射防护作用，进一步巩固了“生存信号”。

至此，宏观现象背后的微观拮抗机制浮出水面：

• 辐射压力→ DNA双链断裂 → p53/p21通路激活 → 干细胞“衰老-分化” → 干细胞耗竭 → 头发变白，但黑色素瘤风险降低。

• 致癌性压力（如DMBA, UVB） → 诱导微环境产生KITL → 激活干细胞内KIT信号→ 抑制p21通路 → 干细胞自我更新/扩增 → 头发保持黑色，但黑色素瘤风险显著增加。

为了验证这一拮抗关系，研究人员设计了巧妙的实验。他们在易感黑色素瘤的小鼠模型中，先给予一次辐射，再诱导肿瘤发生。结果发现，经历过辐射、出现了干细胞耗竭和白发的区域，后续黑色素瘤的发生被极大地抑制了。这直接证明了，诱导白发的过程通过在个体干细胞水平上做出“耗竭而非扩增”的命运抉择，来牺牲局部组织的生理功能（色素再生），以换取整个机体对癌症的长期预防。

并且，随着年龄增长，毛囊微环境中KITL等支持因子的表达会自然下降。这解释了为何衰老本身伴随着白发增多，同时也部分降低了老年期黑色素瘤的发生风险。而在人类高慢性日光损伤型黑色素瘤（如恶性雀斑样痣）的样本中，研究人员确实观察到了病灶周围表皮中KITL表达的显著升高，为这一理论提供了坚实的临床证据。

总体而言，这项研究揭示了白发可能是一种积极的、保护性的生理过程。它是身体清除潜在癌变前体细胞、维持长期健康的一种代价。其次，它提醒我们，不同类型的环境压力对健康的影响是复杂而特异的。并非所有“抗衰老”（此处指延缓外观衰老如白发）都是绝对有益的。强行逆转某些衰老表观（如白发），可能会无意中增加某些疾病的风险。

该研究为癌症预防和治疗提供了全新思路。或许在未来，我们可以通过精准调控特定干细胞微环境中的信号（如KITL），在保护组织再生能力的同时，巧妙地引导可能癌变的细胞走向无害化的“衰老-分化”道路，从而实现真正的“防患于未然”。

参考资料：

[1]Mohri, Y., Nie, J., Morinaga, H.et al. Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9

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