【论著】

本研究拟对瑞马唑仑和丙泊酚用于逆行胰胆管造影（ERCP）诊疗中的安全性进行比较，为接受ERCP诊疗患者的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1　检索策略

通过计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Ovid、Web of Science、Springerlink、万方数据库、中国知网数据库，检索日期为建库至2024年5月，纳入的丙泊酚组、瑞马唑仑组分别为丙泊酚、瑞马唑仑应用于无痛ERCP诊疗中的随机对照试验（RCT）。采用自由词+主题词检索，中文检索词为 “瑞马唑仑/苯磺酸瑞马唑仑”“丙泊酚/异丙酚” “逆行胰胆管造影/内窥镜逆行胰胆管造影”；英文检索词为“remimazolam” “propofol” “colonoscopy gastrointestinal endoscopy/endoscopic retrograde cholangiopancreatography”，同时对搜索到的参考文献进行手动检索，避免遗漏。本研究符合西安医学院第一附属医院人体研究伦理委员会关于豁免伦理审查的规定，已经获得豁免。

1.2　纳入标准及排除标准

纳入标准： ① 研究类型为RCT； ② 研究对象为接受ERCP诊疗的患者，国籍不限； ③ 瑞马唑仑组采用瑞马唑仑作为唯一的镇静药物，丙泊酚组采用丙泊酚作为唯一镇静药物，两组均可复合相同阿片类药物； ④ 结局指标（呼吸抑制、低氧血症、低血压、窦性心动过缓、注射痛、恶心呕吐、诱导时间、苏醒时间、头晕、呛咳、睁眼时间）及其他相关数据（手术时长、体重相关指标、阿片类药物用量）。

排除标准： ① 无法获取全文的文献； ② 非中、英文文献； ③ Ⅰ期或Ⅱ期临床试验； ④ 非临床试验（病例报道、二次数据分析、论文）。

1.3　文献筛选与资料提取

由３名研究者按照纳入与排除标准，分别根据检索到的文献题目、摘要等信息，筛选符合本研究的文献。为了避免遗漏，研究者间相互审核，提取文献的第一作者、发表年份、纳入的患者基本情况、试验分组与样本量、各组干预措施和结局指标和其他相关数据。

1.4　发表偏倚风险评价

由３名研究者分别独立使用Cochrane偏倚评估工具对纳入的文献进行发表偏倚风险评价并相互审核评估结果。Cochrane偏倚评估内容包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者与受试者的盲法、研究结局的盲法、结局数据是否不完整、是否选择性报告结果以及其他方面的偏倚。

1.5　统计学分析

采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，二分类变量资料采用比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示，连续性变量采用均数差（MD）和95%CI表示。应用Review Manager 5.4软件进行异质性检验，用I2表示。对低氧血症、低血压、窦性心动过缓、注射痛、恶心呕吐、体重相关指标进行异质性检验，I2≤50%则采用固定效应模型进行分析；对诱导时间、苏醒时间、睁眼时间和手术时长进行异质性检验，I2>50%则采用随机效应模型进行分析。结局指标呼吸抑制、头晕、呛咳和阿片类药物用量所纳入的文献数<4篇，采用随机效应模型进行分析。对诱导时间、苏醒时间、低氧血症、低血压分别进行亚组分析。亚组分组剂量参考文献。基于瑞马唑仑的诱导剂量进行分组，≤0.15 mg/kg为低剂量组，≥0.25 mg/kg为高剂量组，其余为中等剂量组。若中、高剂量组文献数目少，将中、高剂量组合并为中高剂量组。苏醒时间、诱导时间、低氧血症均分为低剂量组和中高剂量组；低血压分为低剂量组、中剂量组、高剂量组。4篇文献瑞马唑仑诱导剂量不适用上述分组方法，分别未参与诱导时间和低氧血症的亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。采用Stata 16软件进行发表偏倚检验，发表偏倚二分类变量采用Harbord检验，连续性变量采用Egger检验，P<0.05为存在发表偏倚。

2 结 果

2.1　文献筛选

共检索到文献189篇，排除重复文献38篇后得到文献151篇，按图1文献筛选流程图浏览题目和摘要后排除不符合纳入标准的文献129篇，阅读全文后排除文献11篇，最后共纳入符合纳入标准的文献11篇，文献筛选流程图见图1。

纳入的11篇文献发表时间为2022至2024年，其中英文2篇、中文9篇，纳入患者共1 342例，其中瑞马唑仑组669例、丙泊酚组673例。所纳入文献2篇未提及伦理，其余均获得伦理委员会的审批，8篇文献获得基金项目的支持，3篇文献在临床试验中心进行了注册。纳入文献的基本特征见表１。

2.2　发表偏倚风险

纳入的文献除1篇文献未提到随机方法外，其余均采用随机分配。3篇文献明确阐述了分配隐藏方法，其余均未提及。2篇文献明确阐述了研究者和参与者如何实施盲法和如何实施研究结局盲法，其余均未提及。所有文献均完整报道了试验数据，结局指标数据完整。2篇文献结果呈现的指标少于所述的监测指标，所以选择性发表被评为高风险。1篇文献因在瑞马唑仑组使用氟马西尼作为拮抗药物，其对苏醒时间等结局指标产生了影响，其他偏倚这一项被评为高风险。纳入文献的发表偏倚风险评价结果见图2。

2.3　分析结果

4篇文献报道了呼吸抑制发生率，结果显示瑞马唑仑组患者呼吸抑制发生率较丙泊酚组有所下降（OR 0.24，95%CI 0.09~0.64，P=0.004）,无明显异质性（I2=0，P=0.910）。见图3。

6篇文献报道了低氧血症发生率，结果显示，与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组患者低氧血症发生率较低（OR 0.36，95%CI 0.24~0.54，P<0.001）,异质性低（I2=32%，P=0.200）。见图4。

11篇文献均报道了低血压的发生率，结果表明瑞马唑仑组患者低血压发生率低于丙泊酚组（OR 0.31，95%CI 0.23~0.43，P<0.001），无明显异质性（I2=14%，P=0.310）。见图5。

4篇文献报道了窦性心动过缓发生率，结果显示，与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组患者窦性心动过缓发生率较低（OR 0.33，95%CI 0.20~0.54，P<0.001），异质性低（I2=11%，P=0.340）。见图6。

5篇文献报道了注射痛发生率，结果显示，与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组患者注射痛发生率较低（OR 0.02，95%CI 0.01~0.05，P<0.001），异质性低（I2=35%，P=0.190）。见图7。

9篇文献报道了恶心呕吐发生率，结果显示，丙泊酚组和瑞马唑仑组患者恶心呕吐发生率差异无统计学意义（OR 0.73，95%CI 0.43~1.23，P=0.240），无明显异质性（I2=0，P=0.810）。见图8。

6篇文献报道了诱导时间，其异质性明显（I2=91%，P<0.001），结果显示，丙泊酚组和瑞马唑仑组患者诱导时间相似，差异无统计意义（MD −3.12，95%CI −11.38~5.14，P=0.460）。见图9。

8篇文献报道了苏醒时间，一篇文献中瑞马唑仑组患者诊疗结束后给与氟马西尼进行拮抗，考虑其对苏醒时间的影响，最终纳入分析了7篇文献的苏醒时间，有明显异质性（I2=99%，P<0.001），结果显示，瑞马唑仑组患者与丙泊酚组患者苏醒时间差异无统计学意义（MD −1.00，95%CI −4.43~2.42，P=0.570）。见图10。

2篇文献报道了头晕的发生率]（OR 0.42，95%CI 0.12~1.45，P=0.170）,异质性低（I2=0，P=0.550），结果表明两组患者差异无统计学意义，见图11。2篇文献报道了呛咳的发生率（OR 0.46，95%CI 0.06~3.68，P=0.470），异质性低（I2=0，P=0.440），结果表明两组患者差异无统计学意义。见图11。

4篇文献报道了睁眼时间的发生率,有明显异质性（I2=98%，P<0.001），结果显示，丙泊酚组和瑞马唑仑组患者的睁眼时间相似，差异无统计学意义（MD −1.50，95%CI −3.17~0.16，P=0.080）。见图12。

9篇文献报道了手术时长，有明显异质性（I2=78%，P<0.001），结果表明两组患者差异无统计学意义（MD −0.06，95%CI −1.45~1.33，P=0.930）。8篇文献报道了体重相关指标，其中1篇报道了体重，剩余7篇报道了BMI，最终分析了7篇文献的BMI，结果表明两组患者差异无统计学意义（MD 0.03，95%CI −0.09~0.14，P=0.660），异质性低（I2=22%，P=0.260）。2篇文献报道了阿片类药物用量，有明显异质性（I2=87%，P=0.006），结果表明两组患者差异无统计学意义（MD 0.09，95%CI −0.07~0.25，P=0.280）。

2.4　亚组分析

苏醒时间亚组分析结果显示，两组均呈现高的组内异质性（I2=97%，P<0.001；I2=99%，P<0.001），亚组间差异无统计学意义（P=0.950）。见图13。

诱导时间亚组分析结果显示，低剂量组呈现高的组内异质性（I2=95%，P<0.001），中高剂量组呈现低的组内异质性（I2=17%，P=0.270），亚组间差异无统计学意义（P=0.540）。见图14。

低氧血症亚组分析结果显示，低剂量组呈现低的组内异质性（I2=0，P=0.990），中高剂量组呈现高的组内异质性（I2=51%，P=0.110），两组均支持瑞马唑仑（P=0.008，P=0.008），亚组间差异无统计学意义（P=0.670）。见图15。

低血压亚组分析结果显示，3组均呈现低的组内异质性（I2=0，P=0.860；I2=0，P=0.580；I2=0，P=0.620），3组均支持瑞马唑仑（P=0.009，P=0.001，P<0.001），亚组间差异无统计学意义（P=0.350）。见图16。

2.5　发表偏倚

对本研究中的结局指标进行了发表偏倚检验。结果显示，除低氧血症（P<0.001）这一结局指标存在发表偏倚，其他结局指标不存在发表偏倚。根据低氧血症这一结局指标纳入了6篇文献，通过异质性检验，一篇文献偏离效应线，排除后不存在发表偏倚（P=0.325），对剩余5篇文献进行了统计分析，结果显示瑞马唑仑组患者低氧血症发生率低于丙泊酚组（OR 0.18，95%CI 0.09~0.37，P<0.001）,与之前结果一致。见表2。

3 讨 论

本研究分析结果表明，对于行ERCP诊疗的患者，瑞马唑仑组患者循环、呼吸影响较小，注射痛等不良反应的发生率较低，在诱导时间和苏醒时间上两组差异无统计学意义。

本研究分析结果也显示，与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组患者接受ERCP诊疗时心血管和呼吸系统不良反应发生率明显较低。

本Meta分析结果显示，与丙泊酚组比较，瑞马唑仑组患者的注射痛发生率较低。瑞马唑仑是水溶性的静脉镇静药物，注射时对组织产生的刺激少，因此注射痛发生率低。注射痛的减少可减轻患者术前的焦虑，同时可以提高患者的满意度和改善患者的就医体验。

本研究分析结果表明，瑞马唑仑组患者ERCP诊疗后恶心呕吐的发生率和丙泊酚组差异无统计学意义，与参考文献的结果相一致，具体机制尚需进一步研究。本次研究结果显示，两组患者头晕的发生率差异无统计学意义，与参考文献［11］结果不一致，考虑与纳入的样本量小有关，还可能与使用剂量、年龄、标准、镇痛药物甚至操作技术等其他因素有关。

此次研究分析存在一定局限性： ① 纳入的文献数量较少、文献的整体质量不高，缺乏多中心、大样本量的RCT研究。 ② 诱导时间、苏醒时间有较高的异质性，可能与纳入分析的文献数量以及文献的样本量相关。纳入研究的文献中，瑞马唑仑在ERCP诊疗的最佳使用剂量不统一，每篇文献复合的阿片类药物的种类与剂量也不统一，以上都有可能成为本研究分析结果异质性的来源。患者镇静成功、苏醒的评判指标也不一致。 ③ 研究分析所纳入的文献均为数据库中可以检索到的文献，学位论文以及未发表的研究未能纳入分析，且纳入研究的11篇文献，除了1篇文献来自韩国外，其余均是针对中国国内患者的研究，缺乏其他国家和地区的数据，这可能导致研究结果不能广泛推广。

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