论坛导读：外周免疫耐受连接诺奖科学与神经系统疾病治疗的桥梁。当我们的免疫系统不再攻击自身组织，当大脑的炎症得以平息，当神经退行性疾病迎来新的治疗希望——这一切都与2025年诺贝尔奖关注的“外周免疫耐受”机制密不可分。他们的研究解开了免疫学领域的核心谜团：在充满敌意的外界环境中，我们的免疫系统如何学会区分“自我”与“非我”，为何不会无休止地攻击自身的组织和器官？

北京时间10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予三位免疫学家——Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi，以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。他们的研究揭示了调节性T细胞如何抑制免疫系统对自身组织的攻击，这一机制不仅对理解自身免疫疾病至关重要，也为神经系统疾病的治疗开辟了新途径。

诺奖成果揭示免疫系统的“刹车”机制

在免疫学领域，一个核心问题是免疫系统如何区分敌我，避免攻击自身组织？这就是2025年诺贝尔生理学或医学奖获奖成果解决的重大问题。

早期主流观点认为免疫耐受仅仅是通过胸腺中消除有害免疫细胞形成的。坂口志文逆流而上的关键发现是于1995年发现了一类能够保护身体免受自身免疫疾病侵害的新型免疫细胞——调节性T细胞。布伦科和拉姆斯德尔则在2001年发现了为什么特定小鼠品系特别容易被自身免疫疾病攻击。他们发现这些小鼠的Foxp3基因发生突变，而该基因的人类等效物突变会导致IPEX综合征——一种严重的自身免疫性疾病。两年后，坂口志文将这些发现联系起来，证明Foxp3基因正是调控调节性T细胞发育的关键。

这些发现共同揭示了外周免疫耐受的机制，即免疫系统在胸腺之外如何被有效控制。这一免疫学基础研究的突破，正在神经病学领域引发深远回响。当我们认识到，免疫系统不仅是抵御外敌的“国防军”，更是维持内部稳态的“维和部队”，许多神经系统疾病的发病机制得以重新审视。神经免疫学这一交叉学科，正因这一诺奖成果而迎来它的高光时刻。

大脑与免疫看似隔离，实则紧密相连

传统观点认为大脑是“免疫豁免”器官，受到血脑屏障的保护，与外周免疫系统隔离。然而，近年研究不断推翻这一看法。一项关于外周血单核细胞免疫耐受在帕金森病中的作用的研究发现尽管受到血脑屏障的保护，中枢神经系统一直受到外周免疫的深刻影响。脑内的炎症反应是许多神经系统变性病共同存在的发病机制，而帕金森病作为发病率第二的神经系统变性病，其发病机制与脑内炎症密切相关。研究证实，一次大剂量LPS腹腔注射诱发的外周炎症足以引起健康中枢神经系统的免疫激活和多巴胺神经元的变性死亡。这证实了外周免疫状态对中枢神经系统的深远影响。

 

外周免疫耐受与神经疾病：从机制到治疗前景

外周免疫耐受的研究为理解多种神经系统疾病的发病机制提供了新的视角。

①帕金森病中的免疫耐受：一项研究探讨了外周免疫耐受在帕金森病中的作用。研究发现通过低剂量LPS预处理诱导外周血单核细胞免疫耐受，可以抑制脑内炎症反应，保护多巴胺能神经元。这种保护作用与CD200/CD200R通路的上调有关，该通路积极参与了单核巨噬细胞系统的免疫下调。当研究人员在体外阻断CD200/CD200R通路时，免疫耐受状态被破坏，前炎性因子的分泌恢复到正常水平。

②神经性疼痛与外周免疫：目前研究揭示了神经性疼痛介导外周免疫反应的新机制。中国科技大学研究团队发现，大脑和免疫器官在对疼痛的反应中存在密切交流。急性和慢性神经性疼痛的小鼠脾脏T辅助免疫细胞反应受到不同调节，这主要由迷走神经背运动核中的乙酰胆碱能神经元直接支配脾脏实现。这项研究首次揭示了大脑如何在脾脏中编码疼痛状态特异性免疫反应，为理解慢性疼痛与免疫紊乱的共病关系提供了新视角。

③大脑调节外周免疫的神经环路：大脑调节压力相关的外周免疫反应的五大神经环路途径。这些神经环路包括大脑到骨髓、大脑到脾脏、大脑到肠道的连接等。在慢性压力下，下丘脑、杏仁核和岛叶等脑区是整合信号并将其传播到外周的关键脑区。这些发现解释了心理状态如何影响外周免疫，为心身医学提供了科学基础。慢性压力通过特定的神经环路影响脾脏、骨髓和肠道等免疫器官，导致免疫功能异常。例如，慢性压力与高脂肪喂养协同作用会加剧胰岛素不敏感和脂肪组织炎症。

治疗前景：从实验室到临床

外周免疫耐受的研究为神经系统疾病的治疗提供了新的思路。

①调节性T细胞治疗：诺奖获得者对调节性T细胞的发现，为自身免疫性疾病、移植排斥和癌症治疗带来了革命性的变化。目前，基于调节性T细胞的治疗方法正在进行临床试验。在神经系统疾病领域，通过增强调节性T细胞的功能，可能有助于控制多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中的神经炎症。

②外周免疫干预：针对外周免疫系统的干预可能成为治疗中枢神经系统疾病的新策略。研究表明通过低剂量LPS预处理或药物诱导外周免疫耐受，可能减轻脑内炎症，保护神经元。这类干预手段具有临床操作简单的优势，因为外周免疫系统比中枢免疫系统更容易接近和调控。

③迷走神经刺激：迷走神经作为连接大脑和外周免疫系统的主要通道，已成为神经免疫干预的重要靶点。迷走神经刺激可以通过调节脾脏等免疫器官的功能，影响全身免疫状态，为治疗慢性疼痛和炎症性疾病提供新方向。

随着外周免疫耐受机制的神秘面纱被揭开，神经病学正站在一个历史性的转折点上。从多发性硬化到阿尔茨海默病，从癫痫到卒中后炎症，诸多神经系统疾病的预防和治疗都可能在这一新框架下找到突破口。当我们认识到免疫系统不仅是疾病的执行者，也是健康的守护者，医学的观念正在经历一场静默的革命。诺奖获得者的发现对于我们理解免疫系统如何运作以及为什么我们并不都会患上严重的自身免疫性疾病具有决定性意义。伴随着研究者不断揭示神经系统与免疫系统的对话机制，未来我们或许能够通过调节外周免疫状态，治疗阿尔茨海默病、帕金森病等困扰人类的神经退行性疾病。神经免疫学这一交叉学科，正悄然成为医学研究的前沿阵地。

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