编者按：腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种具有局部侵袭性的罕见间叶源性肿瘤，其诊疗模式正经历着重要的转变。在第28届全国临床肿瘤学大会暨2025年CSCO学术年会上，【医悦汇】特邀北京积水潭医院的牛晓辉教授做客对话大咖栏目，深入解读在分子机制研究背景下，TGCT靶向治疗取得的突破以及罕见肿瘤诊治的创新模式。

医悦汇：能否结合HMPL-653的Ⅰ期临床试验数据，谈谈当前最关键的分子机制突破点是什么？

牛晓辉教授：腱鞘巨细胞瘤的诊疗是一个临床难题，主要发生在关节，且多见于中青年人群，常导致关节活动受限。

病理机制

腱鞘巨细胞瘤属于交界性肿瘤，具有局部侵袭性，但一般不会发生远处转移，因此通常不危及患者生命，但对肢体功能存在威胁。其病理机制主要与滑膜细胞中基因重排有关，导致大量病理性的集落刺激因子1（CSF-1）分泌。CSF-1可募集血液中的单核细胞，使其在CSF-1的作用下转变为多核巨细胞，而肿瘤的生长需要肿瘤细胞和多核巨细胞共同参与。

传统治疗方法及局限性

腱鞘巨细胞瘤传统的治疗方式主要是手术切除，但对于弥漫性腱鞘巨细胞瘤，由于其在关节内广泛分布，常侵犯关节内的多种结构，如软骨、骨、韧带、关节囊等，手术切除时可能需要切除受累的滑膜、半月板、关节囊、韧带甚至部分骨头，这虽能切除肿瘤，但对关节结构造成破坏，可能导致术后关节症状加重，运动功能受限，无法完全解决患者主诉问题。此外，由于其弥漫性的特征，手术难以彻底切除，易复发，复发后手术难度增大，且可能需进行关节置换，尤其对于年轻患者，可能面临多次关节置换，带来巨大的痛苦。

新型治疗策略

鉴于传统手术治疗的局限性，探索非手术的治疗策略成为研究热点。随着对腱鞘巨细胞瘤病理机制的深入研究，靶向治疗逐渐受到关注。CSF-1R（集落刺激因子1受体）是关键靶点，通过抑制CSF-1R的活性，可阻断CSF-1与CSF-1R的信号通路，从而抑制肿瘤生长。目前，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是研究的重点方向之一，已有相关药物进入临床试验阶段。

以HMPL-653为例，其Ⅰ期临床研究已取得初步成果。该药物通过抑制CSF-1R的活性，有效控制肿瘤生长。在Ⅰ期研究中，最长随访时间已达72周，显示出良好的疾病控制效果。在疗效评估方面，由于关节内肿瘤形状不规则，传统的RECIST（实体肿瘤疗效评价标准）评估方法存在一定局限性，因此采用了TVS（Tumor Volume Shrinkage，肿瘤体积缩小）评估技术，更准确地反映肿瘤体积变化。在Ⅰ期研究中，该药物的客观缓解率（ORR）在RECIST评估中达到60%，在TVS评估中达到68%~70%，显示出良好的疗效。在药物剂量选择上，经过多种剂量的探索，最终确定每周两次、每次10毫克的给药方案，相比其他需要每日服用的CSF-1R靶向药物，该药物的给药频率更低，患者依从性更高，且初步研究结果表明其具有良好的应用前景。目前，该药物的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究正在进行中，期待进一步的研究成果能为腱鞘巨细胞瘤的治疗带来新的突破。

医悦汇：近年来CSCO在推动罕见肿瘤诊方面有哪些创新之举？你认为未来在罕见病的价值上应如何进一步强化MDT模式。

牛晓辉教授：罕见病在骨与软组织肿瘤领域具有特殊的意义。尽管这类疾病在所有恶性肿瘤中仅占1%左右，但其包含近100种不同的类型，每一种都极为罕见。因此，对于罕见病，我们需要形成共同的认识。在临床实践中，要求每位医生都投入精力去治疗罕见病是不现实的，因为医生们还需要应对大量的常见病。所以，我们首先需要实现中心化，即集中资源和专业力量。其次，要实现专业化，建立专业的医疗团队。

罕见病的诊断和治疗具有复杂性。其病理诊断亚型、发病部位和治疗方法多种多样。有些病例可能需要通过手术治疗，而不同部位的病变可能需要药物治疗，包括化疗、免疫治疗或靶向治疗。此外，部分患者可能还需要放疗，甚至是与化疗或手术联合应用。由此可见，罕见病的治疗需要多学科的协作，但很难固定某一学科来承担全部责任。

因此，我们强调中心化的重要性。在大中城市，应建立相对专业的团队和中心，集中专业人才。然而，在中等城市，要实现各学科都有相同水平的专业人员是困难的。所以，我们希望在中等城市，能够以城市为基础，形成自己的罕见病多学科团队（MDT）。这样，我们或许能够为罕见病患者提供更好的医疗服务。

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