随着人口老龄化加剧，钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)的发病率逐年攀升，目前尚无有效药物治疗，严重威胁中老年人健康。主动脉瓣置换术是当前主要治疗手段，但术后并发症及瓣膜寿命限制仍是临床难题。因此，深入探索CAVD的发病机制，寻找早期干预靶点，具有重要临床意义。

2025年9月24日，华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科董念国教授团队在Cardiovascular Research发表题为“Oxidized LDL-induced FOXS1 mediates cholesterol transport dysfunction and inflammasome activation to drive aortic valve calcification”的研究论文，首次揭示转录因子FOXS1在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的主动脉瓣钙化中的关键作用，并阐明其通过BSCL2/PPARγ/LXRα轴调控胆固醇外排、激活NLRP3炎症小体，进而促进瓣膜间质细胞(VICs)成骨分化的新机制。 

研究团队首先通过生物信息学分析及临床样本验证，发现FOXS1在钙化瓣膜中显著高表达，且主要定位于VICs中。体外实验表明，oxLDL可显著诱导FOXS1表达，进而促进VICs的成骨分化标志物表达及钙盐沉积。 

为进一步验证FOXS1的功能，团队构建了Apoe^-/-Foxs1^-/-双基因敲除小鼠，并给予高脂饮食诱导瓣膜钙化。结果发现，FOXS1缺失显著减轻小鼠主动脉瓣钙化程度，瓣膜血流速度及压力梯度明显改善。 

利用RNA-seq挖掘出了FOXS1显著调控VICs中的脂质代谢与胆固醇转运途径，其中胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1与FOXS1的表达高度相关，并通过一系列体外细胞实验证明FOXS1通过调控ABCA1和ABCG1的表达从而介导VICs的成骨样分化。

 

机制研究表明，FOXS1作为转录因子，可直接结合BSCL2基因启动子区域，抑制其转录，进而下调PPARγ/LXRα信号通路，导致胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1表达下降，引起细胞内胆固醇积聚。进一步实验证实，胆固醇积聚可激活NLRP3炎症小体，促进VICs向成骨样细胞转化。  

值得注意的是，研究团队还发现ABCA1降解抑制剂IMM-H007以及重组BSCL2蛋白均能在体外和体内模型中有效缓解瓣膜钙化，为CAVD的药物干预提供了潜在新策略。

综上，本研究首次揭示了FOXS1-BSCL2-PPARγ-LXRα-ABCA1/ABCG1-胆固醇-NLRP3信号轴在CAVD发生发展中的关键作用，不仅深化了对脂质沉积引发瓣膜钙化的分子机制理解，也为早期预防和靶向治疗CAVD提供了新思路和实验依据。 

华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科蒋晨为论文的第一作者，董念国教授、黄玉明博士、刘宗涛博士为共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省自然科学基金等项目的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf159

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