术后复发是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的主要难题。其肿瘤微环境往往呈现“T细胞功能耗竭 + M2型巨噬细胞占主导”的深度免疫抑制状态，导致免疫治疗反应率低、效果难以持续。要打破这一僵局，不仅需要增强肿瘤免疫原性、有效激活先天免疫，还必须解除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）引起的免疫抑制，将其重塑为抗肿瘤M1表型。

香港理工大学与广东省人民医院团队报道了一种一体化联动平台：以FePt为核心的生物仿生纳米囊泡（FP/Vad@CC-aT2），其外覆肺癌细胞膜（CCM）以实现同源归巢与免疫伪装，膜表面通过Sulfo-SMCC偶联anti-TREM2抗体以精准干预TREM2+ TAM，平台内载小分子STING激动剂Vadimezan（DMXAA），并借助FePt在X射线照射下催化Fenton反应产生•OH，从而在肿瘤局部同时触发铁死亡、激活cGAS-STING通路并重塑TAM表型，形成“铁死亡—先天免疫—适应性免疫”的级联放大。

该研究以题为“Anti-Triggering Receptor Expressed onMyeloid Cells 2 - Conjugated NanovesiclesLoaded Vadimezan Reprogram TumorAssociated Macrophages to Combat RecurrentLung Cancer”发表在《ACS Nano》期刊上。

机制上，这一平台的协同逻辑高度耦合：CCM（保留Galectin-3、CD44、E-cadherin等分子）提供肿瘤同源黏附，确保药物在TME高效蓄积；X射线触发FePt释放Fe2+并放大Fenton化学，显著提升胞内ROS与脂质过氧化（LPO），抑制GPX4、升高4-HNE并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），同时线粒体损伤产生的胞质dsDNA提高cGAS对mtDNA的感受性，增强cGAMP合成与STING亲和力。

与此并行，囊泡内包载的Vad在微酸性TME加速释放，直接驱动STING-TBK1-IRF3轴磷酸化放大，协同上游铁死亡信号实现“内外双通道”激活STING的先天免疫体系；而表面anti-TREM2阻断了TREM2介导的免疫抑制网络，推动TAM向CD86+的M1样表型转化，提高抗原呈递与促炎细胞因子分泌，最终促进树突状细胞（DC）成熟（CD80+CD86+）与CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTL）深度浸润，并伴随Treg下调与IFN-γ/TNF-α显著升高，使术后“冷”肿瘤转热。

图1. FP/Vad@ CC-aT 2纳米囊泡的构建及其改善抗肿瘤放射免疫疗法的潜在能力的示意图

材料学与成像层面，多功能纳米囊泡 FP/Vad@CC-aT2 成功合成。它由核心（FePt纳米颗粒、STING激动剂Vadimezan）、伪装层（癌细胞膜CCM）和表面功能分子（抗TREM2抗体）构成。通过一系列表征技术（如电镜、电位分析、EPR谱等）证实了其稳定的形貌、成功的抗体修饰、pH响应性药物释放能力、高效的羟基自由基（·OH）产生能力以及作为MRI/PAI双模态成像探片的潜力。

图2.纳米囊泡的合成和综合表征

随后通过细胞实验证明，纳米颗粒能被肿瘤细胞高效摄取。在X射线照射下，其FePt核心能催化Fenton反应，显著提升细胞内活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）水平，并下调关键抑制蛋白GPX4的表达，从而有效诱导铁死亡。这种细胞死亡可被铁死亡抑制剂Fer-1所逆转。抗TREM2显著增强RAW264.7巨噬细胞对肿瘤球的迁移、浸润与吞噬，证实了其作用机制。

图3.基于FP@ CC-aT 2的纳米平台的体外研究

接下来的动物实验表明，纳米颗粒注射后能在肿瘤部位高效富集，并在4小时左右达到峰值。其作为造影剂能提供清晰的T1/T2加权磁共振（MRI）和光声（PA）成像信号，实现了对肿瘤的精准定位和药物富集过程的实时监控，为后续治疗时机的选择提供了依据。

图4.在注射FP/Vad@CCaT2、FP@CC和FP后不同时间点（0、4、8、24和48小时）的LLC荷瘤小鼠的体内PA和MR图像

在皮下肺癌模型中，FP@CC-aT2 联合X射线治疗组显示出最佳的肿瘤抑制效果，能显著诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并延长小鼠生存期，且未观察到明显的系统性毒性，证明了其良好的生物安全性。

图5. FP@ CC-aT 2和X射线在抑制LLC原发性肿瘤生长中的协同抗癌作用和作用机制

对肿瘤组织的RNA测序分析揭示，纳米颗粒治疗显著改变了免疫相关基因的表达谱，富集了T细胞分化、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等通路，从基因组层面证实了其能将免疫抑制性微环境重塑为免疫激活状态。

图6.通过转录组学分析确定FP@ CC-aT 2介导的抗肿瘤免疫治疗机制

更具转化意义的是术后复发模型与原位肺癌复发风险模拟中，FP/Vad@CC-aT2+X射线显著延长生存、抑制复发，个体肿瘤生长曲线呈一致性响应；机制层面，肿瘤组织中p-STING/p-TBK1/p-IRF3显著上调，转录组学显示抗原呈递与干扰素通路被整体拉升。

图7. FP/Vad@ CC-aT 2与放射治疗抑制术后LLC复发肿瘤的协同抗癌功效和机制

研究通过流式细胞术、ELISA、免疫荧光等多种技术证实，联合治疗能协同发挥三大作用：①诱导铁死亡；②通过Vad激活STING通路；③通过抗TREM2抗体将M2型巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1型。这最终导致树突状细胞（DCs）成熟、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润显著增加，关键细胞因子（TNF-α, IFN-γ）分泌上升，从而彻底逆转免疫抑制微环境，攻克了术后复发肺癌治疗的核心难题。

图8.FP/Vad@ CC-aT 2与放射疗法协同逆转免疫抑制性TME

需要强调的现实考量是小分子Vad（DMXAA）存在“鼠人STING选择性差异”的经典问题，后续跨物种转化可能需采用人源STING可激动分子替代，并在临床相关放疗强度、给药时序与ICI联合路径上进行系统优化；同时，TREM2在不同肿瘤谱系的功能异质性、金属纳米材料的长期蓄积与慢性毒性评估也需在GLP与更大动物模型中完善。总体而言，该研究以“仿生递送+影像引导+三轴免疫协同”的整合范式，为术后复发性肺癌这一“免疫冷却型”难治场景提供了强有力的前瞻性方案：先用成像确定富集峰值，再于最佳窗口低剂量放疗触发铁死亡与STING双激活，同时用抗TREM2重编程TAM并放大抗原呈递与T细胞回应；若进一步与PD-1/PD-L1抑制剂进行时序化整合，辅以影像-生物标志物伴随监测，具有发展为可验证、可迭代的临床放-免一体化精准治疗路径的潜力。

参考文献：

Anti-Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2-Conjugated Nanovesicles Loaded Vadimezan Reprogram Tumor-Associated Macrophages to Combat Recurrent Lung Cancer，ACS Nano，DOI: 10.1021/acsnano.5c10375；

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c10375

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