背 景

小汗腺癌（ECs）占皮肤恶性肿瘤的比例不足 0.01%，人们对其恶性转化过程及遗传背景知之甚少。虽然大多数小汗腺癌与其他皮肤附属器癌一样表现为局限性病变，但它们可能进展为转移性病变。这些肿瘤的转移率因亚型及其他因素而异。文献显示，小汗腺汗孔癌的区域淋巴结转移率约为 20%，远处转移率约为 10%。另一项研究报告称，初诊时即存在转移性病变并不少见，发生率为 22%。转移性小汗腺癌（mEC）的死亡率为 60%-70%，且对现有治疗反应不佳。

本系列病例研究分析了 2 例初诊时即存在转移性小汗腺癌（mEC）患者的分子基因分型，这些患者携带乳腺癌易感基因2伴侣和定位因子（PALB2）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）及减数分裂后分离增加基因2（PMS2）胚系突变——这些均为同源重组修复缺陷（HRD）相关基因。这些突变与癌症易感综合征相关，强调了对患者及其家属进行遗传咨询的必要性。鉴于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）在HRD相关癌症（如BRCA1/BRCA2突变的乳腺癌和卵巢癌）中具有疗效，本研究提示PARPi可能成为小汗腺癌的潜在治疗方法。该研究强调了分子检测在理解和管理这一罕见恶性肿瘤中的重要性。

研究人员在华盛顿大学医学院西特曼癌症中心找到了 2 例接受mEC治疗的患者。2 例患者均携带HRD相关的癌症易感基因，其中 1 例对PARPi有反应。治疗耐受性良好。患者人口统计学和临床数据见表1。

▲表1 患者人口统计学和临床数据

病例1

患者男，58 岁，既往患有Ⅰ期乳头状肾细胞癌（RCC），接受过肾切除术，因腋窝皮肤病变及单个骨病变就诊。骨活检显示转移性腺癌（细胞角蛋白[CK]7阳性；配对盒基因[PAX]8阴性、肾细胞癌抗体阴性、CK20阴性、甲状腺转录因子-1[TTF1]阴性）。腋窝病变为溃疡性浸润性腺癌，于 6 个月前出现。正电子发射断层扫描显像显示 1.4 cm氟代脱氧葡萄糖高摄取的左侧腋窝淋巴结。最初怀疑为转移性去分化肾细胞癌，接受了伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗，但病情进展，并出现免疫相关的肾上腺功能不全和甲状腺功能减退症。随后他被转诊至三级癌症中心。左侧腋窝切除联合淋巴结清扫术证实为原发性小汗腺癌（EC）（CK7阳性，PAX8、肾细胞癌抗体、CK20、TTF1、雌激素受体及孕激素受体均阴性）。肱骨病变的组织病理学与左侧腋窝病变相似，但与肾细胞癌不同（表2），证实为转移性小汗腺癌（mEC）。术后，他接受了右侧肱骨头放射治疗。再次分期显示病情进展，遂给予 6 个周期的多西他赛治疗，并获得短期缓解。对腋窝肿瘤的进一步检测显示雄激素受体过表达（90%），人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。下一代测序检测到致病性PALB2（p.Met723fs和p.Val504fs）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK3CA）（p.His1047Arg）变异，以及1个意义未明的BRCA1 p.Thr528Pro变异（VUS）。免疫组织化学显示错配修复蛋白表达完整，肿瘤突变负荷低（7 muts/Mb）。胚系检测证实存在致病性杂合PALB2（p.Met723Valfs）突变，符合PALB2相关癌症易感性（表2）。该胚系突变存在于其肾细胞癌中，但无杂合性缺失，提示其肾细胞癌并非由PALB2驱动。有限的家族史显示其妹妹及父亲方的女性一级堂亲患有乳腺癌（图1）。多西他赛治疗后，因雄激素受体过表达，他接受了恩扎卢胺维持治疗。再次分期显示氟代脱氧葡萄糖高摄取的肝脏和胰腺病变，证实为转移性胰腺腺泡细胞癌。治疗重点转向胰腺癌，考虑到其PALB2突变，开始给予改良的氟尿嘧啶/亚叶酸钙/伊立替康（150 mg/m²）/奥沙利铂方案治疗，每 14 天一次。6 个月时，再次分期显示胰腺癌病情稳定，但小汗腺癌出现骨进展，予以放疗处理。未来胰腺癌和小汗腺癌进展后的治疗选择将包括PARP抑制剂治疗。

▲表1 组织学和病理学详情

▲图1 病例1的家族肿瘤

病例2

患者男，88 岁，因左侧前臂红色糜烂性病变就诊，病变已切除。病理显示为伴导管分化癌，CK5/6和BerEP4阳性，局灶性癌胚抗原阳性。CK20和嗜铬粒蛋白阴性。1 年后，他出现呼吸困难，促使进一步检查。计算机断层扫描（CT）显示弥漫性淋巴结肿大、肺部结节增多及新发左侧肾上腺结节。正电子发射断层扫描（PET）显像证实广泛高代谢转移性病变，累及多个淋巴结、双肺结节、肾上腺结节及骨病变。左侧腋窝淋巴结肿大活检显示为伴腺管/导管分化的转移性腺癌，与最初的皮肤活检相似。免疫组织化学（IHC）显示CK7和GATA结合蛋白3阳性，PAX8、TTF1、CK20、CDX2及NKX3.1阴性。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性，HER2表达不确定（IHC 2+），荧光原位杂交（FISH）证实HER2扩增（HER2/CEP17比值 2.33，HER2拷贝数 3.88）。鉴于无乳腺病变、CK5/6强表达（通常仅见于基底样乳腺癌）及不典型转移模式，最初活检与转移灶活检的组织学相似性提示为小汗腺癌（EC）而非乳腺癌（表1和表2）。腋窝淋巴结检测显示程序性死亡配体1（PD-L1）阴性，错配修复蛋白表达完整，但IHC显示PMS2表达减弱。此外，患者存在BRCA1体细胞拷贝数缺失及致病性BRCA1胚系p.Lys918fs突变。血液胚系检测显示致病性BRCA1 p.Lys918Serf∗82变异和致病性PMS2 p.Cys843Tyr变异杂合性，分别符合遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征及林奇综合征（表2）。经多学科肿瘤委员会广泛讨论及其他三级癌症中心会诊后，鉴于疾病进展、梗阻后肺炎、病理性肋骨骨折及疑似恶性胸腔积液，建议紧急治疗。他因呼吸衰竭入院，需气管插管，并开始接受PARP抑制剂他拉唑帕利治疗（1 mg/日）。4天后，计算机断层扫描（CT）显示肺部转移灶减少（图2），临床显著改善，得以拔管。因疲劳，他拉唑帕尼剂量减至隔日一次，仍持续有效。

▲图2 病例2接受他拉唑帕利治疗前（A）和治疗后（B）的胸部CT成像

讨 论

小汗腺癌（ECs）是罕见的皮肤附属器结构肿瘤，于 1865 年首次被描述，占所有皮肤恶性肿瘤的 0.005%-0.01%。尽管其病因尚不清楚，但小汗腺癌被认为起源于汗腺导管顶端原发或汗孔瘤的恶性转化。小汗腺癌通常发生于 60 岁及以上人群，最常见于四肢。危险因素包括紫外线辐射、免疫抑制和基因突变，最常见的是肿瘤蛋白p53、视网膜母细胞瘤基因1（RB1）和HRas原癌基因。皮肤附属器癌具有异质性、散发性，且很少进行测序。部分亚型与其他器官的腺癌（如乳腺，包括佩吉特病和唾液腺）具有相似的组织学和免疫组织化学特征，这反映了乳腺与变异的顶泌汗腺之间的进化联系。

尽管已发现一些反复出现的体细胞基因组改变，但小汗腺癌的分子背景仍知之甚少。附属器肿瘤的致癌驱动因子包括细胞内信号通路（如丝裂原活化蛋白激酶和PIK3CA）、HRas原癌基因和表皮生长因子受体的体细胞改变。恶性进展与抑癌基因缺失相关，尤其是肿瘤蛋白p53、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A、视网膜母细胞瘤基因1和腺瘤性息肉病coli基因的缺失。在病例2中，检测到PALB2（p.Met723fs，变异丰度[VAF]49%；p.Val504fs，VAF29%）和PIK3CA（p.His1047Arg，VAF 32%）的致病性变异，以及BRCA1的意义未明变异（VAF 9%）。PALB2胚系致病性变异与乳腺癌（女性53%，男性1%）、卵巢癌（5%）和胰腺癌（2%-3%）风险增加相关。病例2存在BRCA1体细胞拷贝数缺失，并携带致病性BRCA1胚系p.Lys918fs突变。此外，他携带致病性PMS2 p.Cys843Tyr变异杂合子，该变异与林奇综合征相关，可增加结直肠癌风险。尽管DNA损伤修复（DDR）基因的突变在乳腺癌和胃肠道癌中已得到充分研究，但其在小汗腺癌中的作用尚未明确。对 14 例福尔马林固定石蜡包埋的小汗腺癌组织进行全外显子测序显示，最常见的突变特征是紫外线诱导的（11/14 例）。在这 14 例小汗腺癌中，14 例中有 13 例存在同源重组修复（HRR）基因变异。尽管该研究未评估这些HRR基因的胚系状态，但小汗腺癌肿瘤中HRR缺陷的存在提示HRR通路参与小汗腺癌的发病机制。

PALB2是HRR所需的BRCA复合体的重要组成部分，也是遗传性乳腺癌发病机制中的重要介质。迄今为止，PALB2突变尚未与皮肤肿瘤风险增加相关联。在病例1中，患者携带PALB2 p.Met723fs变异（VAF接近 50%），同时存在第二个PALB2体细胞移码变异，提示PALB2功能的杂合性缺失可能驱动了小汗腺癌的恶性转化。相反，PALB2与肾细胞癌发生率增加无关，对其肾细胞癌的分子分析显示他仍保留一个功能性PALB2等位基因。尽管BRCA1缺陷与高外显率癌症综合征（涉及乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌）相关，但其与皮肤癌的关联尚未确立，因为小汗腺癌未纳入先前的研究。在这些病例中，第一例患者携带BRCA1 p.Thr528Pro意义未明变异，而第二例患者存在BRCA1体细胞拷贝数缺失，并携带致病性BRCA1胚系p.Lys918fs突变。对病例2的胚系检测显示BRCA1 p.Lys918Serf∗82变异杂合子，符合遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征。值得注意的是，该患者的首次癌症发病发生在 80 多岁，表现为皮肤腺癌。

尽管大多数皮肤附属器癌为散发性，但部分与遗传性肿瘤综合征相关，包括缪尔-托雷综合征、考登综合征和CYLD皮肤综合征。然而，这些综合征通常表现为皮脂腺肿瘤、毛鞘瘤或圆柱瘤，而非小汗腺癌。迄今为止，尚无明确与小汗腺癌相关的遗传综合征，由于其罕见性，其遗传性仍不清楚。然而，在 14 例小汗腺癌肿瘤的病例系列中，HRR缺陷的过度表达提示携带HRR胚系突变的个体可能具有更高的小汗腺癌发生率。已知的HRR相关癌症综合征中未出现小汗腺癌，可能是由于即使在遗传易感个体中，小汗腺癌的发生率也较低。

本报告在与HRD相关的DDR胚系改变所致的癌症易感综合征患者中发现了小汗腺癌。由于小汗腺癌罕见，其遗传驱动因子仍知之甚少，且在临床管理中不常规进行胚系检测。

本文研究结果提示小汗腺癌与癌症易感综合征之间存在潜在关联，值得进一步研究DDR基因突变在小汗腺癌发病机制中的作用。这将对小汗腺癌的检查和治疗产生广泛影响，对诊断、治疗和遗传咨询具有意义。如果得到验证，应考虑对小汗腺癌患者进行胚系检测、癌症筛查以及对高危亲属进行遗传咨询。病例1就是例证，该患者后来发生了胰腺癌，这是一种与PALB2胚系突变相关的恶性肿瘤。目前，PALB2和BRCA1/2的胚系检测panel用于乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。将这些panel的应用范围扩大到小汗腺癌患者，可能会改善风险评估并指导治疗，有可能建立新的护理标准。

除手术、化疗和放疗外，小汗腺癌尚无标准化治疗方案。对于早期可切除疾病，推荐莫氏显微外科手术和广泛局部切除。尽管放疗指南仍不明确，但通常用于残留病灶的辅助治疗或与化疗联合用于不可切除肿瘤。铂类化疗已被采用，但小汗腺癌大多对细胞毒性药物耐药，导致预后不良。已探索舒尼替尼、维莫德吉和HER2抑制剂等靶向治疗，以及帕博利珠单抗用于程序性死亡蛋白配体1阳性转移性疾病，但收效有限。鉴于这些病例中提示存在HRD相关的胚系突变，PARP抑制剂可能成为一种新的治疗选择。HRD与乳腺癌和卵巢癌中增强的PARP抑制剂反应相关，在这些癌症中HRD可作为预测因子。值得注意的是，携带BRCA1/2胚系突变的卵巢癌或HRD高状态的卵巢癌患者接受PARP抑制剂治疗后，无进展生存期更长。如果小汗腺癌与HRD之间的关联得到验证，PARP抑制剂可能为这些肿瘤提供新的治疗途径。

结 论

汗腺癌可能是癌症易感综合征的首发表现。本文描述了伴有同源重组修复缺陷（HRD）相关胚系PALB2、BRCA1和PMS2突变的汗腺肿瘤。因此，研究人员建议对小汗腺癌（EC）患者进行癌症易感基因筛查。此外，本文研究强调，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）可能在伴有可靶向变异的小汗腺癌（EC）中发挥作用，这凸显了对这些患者进行分子表型分析以实现精准肿瘤治疗的重要性。

参考文献：

Morecroft, Renée & Phillipps, Jordan & Barozinsky, Kaiden & MSGC, Susan & Sun, Lulu & Crites, Danielle & Butt, Omar & Ansstas, George & Grierson, Patrick & Johanns, Tanner & Zhou, Alice. (2025). Eccrine Carcinomas and Homologous Recombination Repair Cancer Predisposition Genes: A Case Series. JAAD Case Reports. 64. 10.1016/j.jdcr.2025.04.047. 

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