EGFR-TKIs在EGFR突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗中已显示出活性；然而，关于新辅助EGFR-TKIs联合化疗的数据有限。本研究旨在评估新辅助埃克替尼联合化疗用于II-IIIB期EGFRm肺腺癌的安全性和有效性。NEOIPOWER是一项单臂II期研究（NCT05104788）。符合条件的成年可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌患者接受8周的埃克替尼（125mg，每日三次）联合两个21天周期的化疗（培美曲塞500mg/m²和卡铂AUC5，第1天给药），随后进行手术切除。主要终点为主要病理缓解（MPR）率。次要终点包括R0切除率、客观缓解率（ORR）、病理完全缓解（pCR）、疾病控制率（DCR）、无病生存期（DFS）、总生存期以及安全性。

2021年10月25日至2023年4月2日期间，共纳入30例患者，均完成新辅助治疗。6.7%的患者达到MPR（95%CI，0.8-22.1%），未达到主要终点。无患者达到pCR。28例（93.3%）患者接受了手术，其中27例（96.4%）实现R0切除，10例（35.7%）患者出现病理降期。在30例接受治疗的患者中，ORR为83.3%（95%CI，65.3-94.4%），DCR为96.7%（95%CI，82.8-99.9%）。中位随访时间为25.0个月（范围，6.4-33.6个月），中位DFS尚未达到（95%CI，25.1-不可评估），2年DFS率为92.0%。6例（20.0%）患者报告了3级治疗相关不良事件（TRAEs），主要包括白细胞减少（6.7%）和中性粒细胞减少（6.7%）。未观察到4级或5级TRAEs，也未发生死亡事件。

新辅助埃克替尼联合化疗未达到其在可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌中MPR率的主要终点，但显示出可控的安全性特征。

• NEOIPOWER评估了新辅助埃克替尼联合化疗在可切除EGFRm NSCLC中的应用；

• 该研究未达到其在II-IIIB期EGFRm NSCLC中MPR的主要终点；

• 新辅助埃克替尼联合化疗在可切除EGFRm NSCLC中具有良好的耐受性。

研究背景

大多数接受手术切除的NSCLC患者不可避免地会出现局部复发或远处转移，导致预后不良。与单纯手术相比，新辅助化疗的5年OS绝对获益仅为5%，在III期CheckMate 816试验中，pCR率仅为2.2%。尽管新辅助免疫化疗改善了可切除NSCLC患者的预后，但其在EGFRm NSCLC中的疗效尚未得到证实。多项研究表明，免疫化疗对EGFRm NSCLC的治疗并无益处。在此背景下，EGFR TKIs作为一线治疗展现出的显著抗肿瘤活性，推动了针对EGFRm NSCLC患者的靶向EGFR新辅助治疗的发展。目前，已有多项研究证实新辅助EGFR-TKI单药治疗在此类患者中的可行性，例如EMERGING-CTONG 1103研究。然而，接受EGFR-TKI单药治疗的患者在MPR（≤24.2%）、ORR（42.1-71.1%）和生存期方面获益有限，一项关于新辅助奥希替尼治疗可切除NSCLC的II期试验也证实了这一点，该试验报告的MPR率为14.8%，ORR为52.0%。这些发现强调了需要进一步优化针对该人群的新辅助EGFR-TKI靶向治疗。

多项III期试验表明，与单药相比，EGFR-TKIs联合化疗在肿瘤应答和患者生存期方面均有显著改善。因此，EGFR-TKIs联合化疗在新辅助治疗中可能具有实用价值，这得到了多项正在进行的临床试验（FORSEE和NeoADAURA）以及一项回顾性研究的支持。值得注意的是，在随机II期NEJ032A研究中，奥希替尼联合化疗的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率高于NEJ009研究中吉非替尼联合化疗的发生率（83.9% vs. 66.5%），这表明第三代EGFR-TKI与化疗联合使用可能存在更大的毒性风险。

埃克替尼是一种第一代口服EGFR-TKI，基于EVIDENCE、CONVINCE和ICOGEN研究的结果，已被批准用于EGFRm NSCLC的一线、二线治疗以及辅助治疗。基于其优于埃克替尼单药治疗的疗效，埃克替尼联合化疗可能是一种有前景的新辅助治疗方案。综上所述，研究者开展了一项II期研究（NEOIPOWER），旨在评估埃克替尼联合化疗作为可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。

研究结果

患者特征：

2021年10月25日至2023年4月2日期间，共筛选47例患者，入组30例（图2）。患者中位年龄为62岁（范围39-74岁），多数为女性（21/30，70.0%）和不吸烟者（23/30，76.7%）。所有患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分均为0分。入组患者中，2例（6.7%）诊断为临床IIA期，13例（43.3%）为IIB期，12例（40.0%）为IIIA期，3例（10.0%）为IIIB期。12例患者（40.0%）存在EGFR 19号外显子缺失，18例（60.0%）存在EGFR 21号外显子L858R突变。入组患者的人口统计学和临床特征总结于表1。

图1

图2

表1

治疗情况：

   

30例患者均完成新辅助治疗。2例患者（2/30，6.7%）未进行手术切除：1例因疾病进展（PD），另1例因严重冠心病。28例（93.3%）接受手术切除的患者中，26例（92.9%）行电视胸腔镜手术（VATS）肺叶切除术，1例（3.6%）行开胸手术，1例（3.6%）行双侧VATS肺叶切除术。最后一剂新辅助埃克替尼至手术切除的中位间隔时间为13天（范围6-47天）。8例因新型冠状病毒肺炎疫情或术前合并症进一步评估导致手术延迟。术后中位住院时间为6天（范围4-11天），平均胸腔引流量为255.8mL（范围45-600mL）。24例患者（24/28，85.7%）接受辅助治疗，包括辅助埃克替尼单药治疗（15/28，53.6%）和辅助化疗联合埃克替尼（9/28，32.1%）。

疗效：

   

在全分析集（FAS）人群中，2例患者（6.7%；95%CI 0.8-22.1%）达到主要终点MPR，未观察到pCR；26.7%（8/30）的患者病理缓解≥50%。手术人群的MPR率为7.1%（95%CI  0.9-23.5%）（图3A）。次要病理终点见表2。28例患者（93.3%）接受手术，其中27例（96.4%）实现R0切除，1例（3.6%）为R2切除。35.7%（10/28）的患者出现降期，包括2例N2降期。就影像学次要终点而言，在FAS人群中，ORR为83.3%（25/30）（95%CI  65.3-94.4%）。此外，4例患者（13.3%）的最佳疗效为SD，DCR为96.7%（95%CI 82.8-99.9%）。瀑布图描绘了术前与基线相比靶病变的最佳变化，如图3B所示。此外，研究观察到19号外显子缺失患者的ORR（91.7%，95%CI 61.5-99.8%）高于21号外显子L858R突变患者（77.8%，95%CI 52.4-93.6%）。

图3

表2、3

数据截止时（2024年11月8日），手术人群的DFS中位随访时间为25.0个月（范围6.4-33.6个月）。4例患者（4/28，14.3%）术后出现疾病复发，复发部位为脑（3例，10.7%）、胸膜（1例，3.6%）和骨（1例，3.6%）。中位DFS尚未达到（95%CI 25.1-不可评估[NE]），所有手术患者的2年DFS率为92.0%（95%CI 71.6-97.9%），19号外显子缺失患者（91.7%；95%CI 53.9-98.8%）与21号外显子L858R突变患者（92.3%；95%CI 56.6-98.9%）相近。此外，所有患者的OS中位随访时间为27.0个月（范围5.2-35.9个月）；未观察到死亡病例，OS数据尚未成熟（图3C）。

在FAS人群中，数据截止时EFS的中位随访时间为26.4个月（范围2.2-35.8个月）。1例患者在新辅助治疗期间出现PD，4例患者术后复发。中位EFS尚未达到（95%CI 27.4-NE），2年EFS率为88.9%（95%CI 69.4-96.3%）。EGFR 19号外显子缺失患者的2年EFS率为91.7%（95%CI 53.9-98.8%），21号外显子L858R突变患者为87.2%（95%CI 57.2-96.7%）。

安全性：

   

30例患者中，26例（86.7%）出现TRAEs，最常见的为白细胞减少（20/30，66.7%）、中性粒细胞减少（12/30，40.0%）、丙氨酸转氨酶升高（12/30，40.0%）和便秘（12/30，40.0%）（表3）。6例患者（20.0%）出现3级TRAEs，主要包括白细胞减少（2/30，6.7%）、中性粒细胞减少（2/30，6.7%）、丙氨酸转氨酶升高（1/30，3.3%）、皮疹（1/30，3.3%）、淋巴细胞减少（1/30，3.3%）和血栓（1/30，3.3%）。未观察到4级或5级TRAEs。4例患者（13.3%）因任何级别TRAEs导致剂量中断，包括1例1级恶心、1例1级皮疹、1例2级呕吐和1例3级丙氨酸转氨酶升高。未报告因TRAEs导致的死亡、剂量减少或治疗终止。根据Clavien-Dindo手术并发症分级，1例患者（3.3%）术后出现2级乳糜胸，未观察到其他手术并发症。

讨 论

目前，关于EGFRm NSCLC的最佳新辅助治疗方案尚未达成共识，且有关EGFR-TKIs联合化疗用于此类患者新辅助治疗的数据仍相对有限。在此背景下，NEOIPOWER研究评估了新辅助埃克替尼联合化疗在可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌患者中的应用。研究者发现，在接受新辅助埃克替尼联合化疗的可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌患者中，FAS人群的MPR率为6.7%，未达到研究预设的主要终点（MPR率25%）。本研究为阴性结果。总体而言，埃克替尼联合化疗新辅助治疗的MPR率低于预期，其原因可能涉及多个因素。此外，埃克替尼联合化疗的毒性特征与各单药或联合治疗已知的不良事件谱一致，未发现新的安全性信号。

在NEOIPOWER研究中，MPR率仅为6.7%，低于NeoADAURA研究中奥希替尼联合化疗的26.0%。这种差异可能与EGFR-TKIs的代次有关。与本研究中使用的第一代EGFR-TKI埃克替尼相比，NeoADAURA试验采用的是第三代TKI奥希替尼，其具有更强的杀瘤活性和更高的靶点特异性，可能产生更深层次的病理缓解。另一个可能的解释是NEOIPOWER研究的治疗持续时间相对较短。具体而言，本研究中患者仅接受2个周期的化疗和8周的埃克替尼治疗，而NeoADAURA试验中患者接受3个周期的化疗和9周的奥希替尼治疗。这些因素也可能是本研究未观察到pCR的原因。尽管MPR有限且未出现pCR，但35.7%的手术人群出现了病理降期。其中，16.7%的患者基线为N2期，这一比例与其他第一代新辅助治疗研究的报道（10.8%-21.1%）一致，但显著低于奥希替尼联合化疗报道的53%。这些发现表明，埃克替尼联合化疗可能仍具有一定的病理获益。

值得注意的是，与以往新辅助EGFR靶向治疗研究相比，埃克替尼联合化疗显示出更好的客观缓解率（83.3% vs. 42.1%-71.1%），这可能表明其在肿瘤缩小方面具有显著作用。一项评估贝福替尼与埃克替尼作为晚期或转移性NSCLC一线治疗的随机、多中心、关键III期临床试验也支持这一有利结果，该试验中，根据独立评审委员会评估，埃克替尼的ORR与第三代TKI贝福替尼相当（75.8% vs. 78.3%）。在ORR令人瞩目的情况下，研究者预期发现本研究的R0切除率高于同类研究（96.4% vs. 50.0%-73.0%）。本研究中观察到的可控安全性特征和良好的患者依从性可能有助于其实现更优的肿瘤缓解，与NeoADAURA试验中新辅助奥希替尼联合化疗组相比，本研究的≥3级TRAEs发生率（20.0% vs. 36.0%）、导致治疗终止的AEs发生率（0% vs. 9.0%）、剂量中断率（13.3% vs. 29.0%）和剂量降低率（0% vs. 16.0%）均更低。这种良好的安全性还与较低的手术延迟率和极少的术后并发症相关，仅出现1例2级乳糜胸。

在本研究中，1例患者出现PD，4例患者复发，在超过两年的随访期间未观察到死亡病例，因此2年EFS率和OS率分别为88.9%和100%。此外，DFS结果令人满意，2年DFS率为92.0%。然而，对此应谨慎解读，因为85.7%的患者接受了后续辅助治疗（主要是辅助埃克替尼单药治疗），这可能对DFS结果产生了影响。如多项先前研究所示，辅助靶向治疗可显著改善EGFRm NSCLC患者的DFS，报道的2年DFS率约为60.0%-90.0%。值得注意的是，尽管由于跨试验差异，比较时应谨慎解读，但本研究的生存数据在数值上高于其他新辅助EGFR-TKI研究报道的数据。与埃克替尼的EVIDENCE研究一致，本研究中脑部是最常见的复发部位。然而，与奥希替尼的ADAURA研究相比，本研究中脑部复发的发生率相对较高（10.7% vs. 6.0%），这可能是因为第三代EGFR-TKIs比第一代TKIs具有更优的脑穿透性和更高的颅内应答率。此外，与先前的新辅助研究一致，不同EGFR突变亚型（19号外显子缺失 vs. 21号外显子L858R突变）患者的DFS和EFS未观察到显著差异，这表明新辅助埃克替尼联合化疗可能在这些突变类型中具有广泛适用性。

本研究的局限性包括其单臂设计和相对较小的样本量。此外，脑转移的发生率相对较高。1例患者出现PD，且发现MET扩增可能是其驱动因素，这强调了在未来治疗中需要进行全面基因组分析，以更准确地识别可能获益的患者。

综上所述，NEOIPOWER研究未达到其MPR率的主要终点；然而，新辅助埃克替尼联合化疗在可切除II-IIIB期EGFRm肺腺癌患者的临床应答、疾病控制和手术切除方面显示出一定的治疗效果，且安全性特征良好。未来需要开展大规模、多中心的随机II/III期临床试验，以证实新辅助埃克替尼联合化疗的可行性。

参考文献：

Lu, Fangliang et al. “Icotinib plus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage II-IIIB EGFR-mutant lung adenocarcinoma: a phase II study (NEOIPOWER).” Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) vol. 206 (2025): 108676. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108676

Tags： 可切除II-IIIB期EGFR突变肺腺癌的新辅助治疗，埃克替尼联合化疗的疗效和安全性