摘  要 

2025年欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress，ELCC）在法国巴黎举行，会议核心围绕非小细胞肺癌免疫治疗的优化与创新。本次会议重点探讨了围术期免疫治疗的应用策略、晚期非小细胞肺癌联合治疗模式的突破，以及生物标志物在疗效预测中的新角色。本文通过整合多项核心关键研究数据，系统分析了新辅助治疗在围术期治疗中的临床价值、靶向治疗联合方案的潜力以及耐药性管理的挑战，为临床治疗提供新方向。

正  文

肺癌是全球范围内发生率与死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）最为常见，约占肺癌病例的80%～85%[1]。近年来，免疫治疗在肺癌治疗领域取得了显著进展，程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1 （programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂的应用已从晚期肺癌治疗逐渐拓展至可手术切除NSCLC的围术期治疗。多项关于免疫治疗、靶向治疗等新疗法的研究展现出喜人的结果，多学科团队合作以及综合治疗的理念深入人心[2]。然而，如何将这些新成果、新疗法运用于围术期治疗，仍然是目前临床实践的挑战。2025年欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Congress，ELCC）深入探讨了肺癌治疗模式、药物及生物标志物等方面的最新研究进展，为临床治疗提供了新的方向。本文主要关注NSCLC围术期治疗的最新研究成果，以期更好地理解免疫治疗在围术期的应用前景与方案 选择。

 1 围术期治疗与新辅助治疗对比

Nuccio 等[3]开展了一项研究，整合了 CheckMate 816 新辅助化疗联合免疫治疗研究以及 CheckMate 77T、KEYNOTE-671、NADIM-Ⅱ、NeoTORCH 4项围术期化学免疫研究中达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）、主要病理缓解（major pathological response，MPR）及未达 MPR（no-MPR）患者的无事件生存期（event-free survival，EFS）相关个体患者数据并进行分析。研究结果显示，在 pCR 组中，新辅助治疗与围术期治疗的 EFS Kaplan-Meier 曲线呈现重叠趋势；在 纯MPR 组（残余肿瘤活力为1%～10%的患者，即剔除了达到pCR的患者）中，两条曲线分开，围术期治疗更具优势；在 no-MPR 组中，围术期治疗甚至可能产生不利影响。无论是否接受辅助治疗，达到 pCR 仍是长期 EFS获益的最强预后因子。若未能达到充分病理缓解，继续使用原有免疫药物可能效果有限。总体而言，本研究为对围术期化学免疫以及新辅助治疗的选择具有重要意义，为临床决策提供了重要依据：已达到pCR的患者可能无需辅助免疫治疗；对于未达到MPR的患者来说，现有辅助免疫治疗方案可能无效，需要更换；而对于仅达到纯MPR的患者来说继续原方案辅助免疫治疗仍可获益。但需要指出的是，该研究还存在一些局限性。由于整合的各项研究在设计（如治疗方案、疗效评估标准等）上存在差异，这可能对结果的解释产生影响。并且纳入的研究中涵盖了不同的患者群体，虽然增加了研究结果的普遍性，但导致各研究间患者基线特征可能存在差异，这些因素可能会影响治疗效果的比较以及对结果解释的可靠性。但不可否认，该研究仍为围术期与新辅助治疗的选择提供了有价值的循证依据。

一项回顾性研究[4]纳入 2019—2021 年间在浙江省肿瘤医院接受新辅助化疗联合免疫治疗（NT）或围术期化疗联合免疫治疗（PT）的 341 例 ⅠB～ⅢB 期NSCLC患者，通过 Kaplan-Meier 和 Cox 回归模型比较两种治疗方式对患者术后生存的影响。结果显示，围术期治疗EFS率更高［HR=0.56，95%CI（0.36 ，0.88），P=0.015］，总生存期（overall survival，OS）较新辅助组改善。在未达到pCR的患者中，围术期 EFS 较新辅助治疗组有显著提高，3 年 EFS 率分别为 72.9% 和 58.2%［HR=0.57，95%CI（0.35，0.91），P=0.019］，OS 也有显著改善，分别为 83.1% 和 70.7%［HR=0.54，95%CI（0.30，0.98），P=0.042］。而在达到 pCR 的患者中，两组无明显差异。多变量分析进一步揭示，未达到pCR 是 PT 组相较于 NT 组在治疗时具有较长 EFS 的独立预后因素。对比而言， Nuccio 等[3]的研究从国际多中心、多项研究整合的宏观视角出发，为不同类型病理缓解情况下的治疗选择提供了重要参考。研究[4]则扎根于本土医疗实践，通过大样本量的回顾性分析，为围术期治疗在实际临床应用中的有效性提供了有力佐证，尤其在未达 pCR 患者群体中，围术期治疗展现出显著的生存优势。两项研究的差异可能与样本特征、治疗方案细节、研究范围的差异有关，但不可否认的是，两项研究均提示，pCR是评估预后的有效指标，对治疗方式的选择也有提示意义。不过，作为回顾性研究，可能存在选择偏倚和信息偏倚，且未提及是否对所有潜在混杂因素（如患者基线特征、治疗方案差异）进行充分校正，这可能影响结论的可靠性。AEGEAN研究是一项随机、双盲的Ⅲ期研究。2024年世界肺癌大会年会公布的AEGEAN第二次中期分析显示，采用新辅助度伐利尤单抗+化疗序贯手术治疗并辅助度伐利尤单抗的患者和对照组（安慰剂联合化疗作为术前新辅助治疗，安慰剂作为术后辅助治疗）相比，EFS、 DFS均显著延长。根据预设的亚组分析，在各亚组中度伐利尤单抗组均能带来一致的生存获益。对照组和度伐利尤单抗组患者在整个治疗期间3～4级不良事件发生率分别为43.6%和43.2%，辅助治疗阶段分别为15.4%和10.6%[5]。基于上述研究，度伐利尤单抗于2024年8月15日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于可切除、早期（ⅡA～ⅡB）NSCLC成人患者的围术期治疗。随后，一项国际多中心、开放标签、随机的Ⅲ期临床试验（ADOPT-Lung研究）即将开展。该研究旨在评估在新辅助化疗联合度伐利尤单抗治疗后，增加辅助免疫治疗度伐利尤单抗对可切除ⅢB期NSCLC患者DFS的影响。期待此研究结果能进一步解答围术期治疗和新辅助治疗的疗效差异，帮助临床医师在方案选择上提供更多依据。

根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]，对于不可切除的Ⅲ期NSCLC，其标准治疗方案为同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗[7]。PACIFIC研究[8]中，接受此方案治疗的患者显示出良好疗效，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著延长、OS率及5年PFS率均显著提高，首次证实了在同步放化疗后序贯免疫治疗能够显著改善不可切除 Ⅲ 期 NSCLC 患者的生存情况。除此以外，GEMSTONE-301研究[9]、NICOLAS研究[10]探索了同步放化疗后序贯舒格利单抗、纳武利尤单抗治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效，体现出免疫治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC的显著进展。Deng等[11]和Wang等[12]的研究与上述研究相比，为不可切除NSCLC的治疗提供了另一种思路和数据支持。Deng等[11]回顾性分析了2018年5月—2020年8月间接受PD-1抑制剂联合铂类化疗的51例ⅢB期NSCLC患者，其中31例接受了手术切除。手术方式包括肺叶切除、肺叶袖状切除、双肺叶切除和全肺切除等，手术时间、出血量、术后住院时间等指标均处于可接受范围内，且无手术相关死亡发生，仅16.1%的患者出现术后并发症（无3级及以上并发症）。中位随访15.4个月后，接受手术的患者DFS显著长于未接受手术者。但由于此研究样本有限且回顾性研究设计会影响结果的可靠性和外部有效性，故免疫化疗后手术切除这一方式的有效性仅得到初步验证。而Wang等[12]的多中心研究则进一步扩大了样本量，提供了更广泛的临床数据，有助于更全面评估此方案在不同医疗中心、不同患者群体中的效果与安全性。研究共纳入113例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，79例（69.9%）实现了可切除状态并接受手术。手术方式包括55例（69.6%）肺叶切除术，14例（17.7%）袖状肺叶切除术，6例（7.6%）双叶切除术和4例（5.1%）全肺切除术，R0切除率为98.7%（78/79）。未记录到任何与手术相关的30 d或90 d死亡率，尽管有17例（21.5%）患者发生了术后并发症。在病理反应方面，44例（55.7%）患者达到了MPR，25例（31.6%）患者达到了pCR。PFS和OS尚未达到。12个月和24个月的PFS率分别为82.3%和72.2%，而OS率分别为94.9%和84.5%。此研究为临床实践中推广该治疗模式提供了更有力的证据，但由于不同患者的治疗方案不同，个体差异大且随访时间较短等对结果的解释存在影响。

然而，此方案对伴有 T4 和/或 N2～N3 转移性 NSCLC 患者是否有效尚待验证。2025年ELCC的一项研究[13]纳入 T4 和/或 N2～N3 转移的潜在可切除的局部晚期 Ⅲ 期 NSCLC（TNM 第 8 版），所有患者均接受新辅助免疫（PD-1抑制剂）联合化疗治疗，随后进行手术治疗。研究主要终点包括 pCR、MPR 及生存结局。同时开展相关性分析探索临床特征与基因组学标志物对治疗疗效的预测价值。研究共纳入 112 例患者，总体手术切除率达到 75%。研究发现，PD-L1≥50% 且肿瘤突变负荷较高及具有吸烟史的患者，其 pCR 率明显更高；而存在 KRAS/STK11 或 KRAS/KEAP1 共突变的患者则 pCR 率明显降低，提示存在治疗耐药性。N2 单站转移和 N2 多站/N3 转移患者的病理缓解率相近。此研究体现出新辅助免疫治疗联合化疗在治疗 T4 和/或 N2～N3 Ⅲ 期 NSCLC 患者中的有效性，显著提升了病理缓解率以及手术切除率。综合考虑上述研究和现有治疗方案，对于T4 和/或 N2～N3 转移性 NSCLC，治疗策略的选择应综合考虑患者的具体病情、肿瘤特征、身体状况以及治疗目标。对于那些有望通过免疫化疗实现肿瘤降期并接受手术切除的患者，手术可能是一种有效的治疗选择，能够显著延长DFS/PFS，提高患者的生存率和生活质量。然而，手术风险和患者的耐受性也需要充分评估。对于不适合手术或手术风险较高的患者，同步放化疗后序贯免疫治疗等非手术治疗方案仍然是重要的治疗选择。

 2 免疫检查点抑制剂围术期治疗研究进展

CheckMate 77T 研究[14]自 2023 年和 2024 年公布结果后，为纳武利尤单抗联合化疗围术期治疗 NSCLC 的有效性提供了有力证据。2025年，ELCC公布了对 CheckMate 77T 研究的探索性分析[15]，进一步强化了此观点。通过对新辅助治疗和根治术后≥1 个辅助治疗周期的 EFS 以及安全性的评估，结果显示，无论是从根治术后的 EFS 分析还是随机后的 EFS 分析，在完成辅助治疗≤6 个周期或＞6 个周期的患者中，纳武利尤单抗组的 EFS 均有显著延长优势。里程碑分析显示，从完成 6 个周期［HR=0.42，95%CI（0.23，0.77）］或 13 个周期（HR NC）辅助治疗后评估，纳武利尤单抗组的 EFS 持续获益。此次探索性分析的结果进一步强化了选择纳武利尤单抗作为可切除NSCLC在围术期治疗的观点，提示临床医师可将纳武利尤单抗作为该阶段治疗的重要选择。但本次研究仍存在一些不足。首先，长期随访数据的缺乏限制了对纳武利尤单抗在围术期治疗中长期生存获益的全面评估。其次，探索性分析并非直接的头对头研究，结果可能存在选择性偏差和混杂因素。此外，关于最佳治疗模式、新辅助治疗的最佳周数等关键问题，目前仍未达成共识。后续研究应对此进一步探索并对新辅助和辅助阶段不同治疗周期的临床结果和患者报告结局有更精确的评估。

在 2024 年 ELCC 的 BR.31 研究中，对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性 NSCLC 患者，无论 PD-L1 表达状态如何，度伐利尤单抗辅助治疗均未能显著改善无病生存期（disease-free survival，DFS）。2025年，大会公布了此研究的复发情况及后续治疗。结果显示，在 EGFR/ALK 阴性且 PD-L1≥25% 的患者中，度伐利尤单抗组远处转移、脑转移的发生率均高于安慰剂组，局部转移的发生率较安慰剂组略低（24% vs. 29%）；在 EGFR/ALK 阴性且 PD-L1≥1% 的患者中，度伐利尤单抗组的复发率低于安慰剂组（34% vs. 36%）；但总体而言，度伐利尤单抗组复发率较安慰剂组略低（36% vs. 37%）[16]。结果表明，辅助药物度伐利尤单抗并未降低复发率或改变复发模式，提示在早期 NSCLC，辅助免疫治疗效果不明显。在辅助治疗IMpower010 研究[17]中，阿替利珠单抗在辅助治疗早期NSCLC患者中，特别是在PD-L1阳性［肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）≥1%］的Ⅱ～ⅢA期患者中，显著延长了DFS，且在OS方面也显示出一定的获益趋势。具体来说，在 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的意向治疗（intention to treat，ITT）人群中，阿替利珠单抗组的中位 DFS尚未达到，HR为0.81［95%CI（0.67，0.99），P=0.04］，显示出DFS获益，但未达到预设的统计学显著性阈值（P≤0.025）。而在 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的 Ⅱ～ⅢA 期患者中，阿替利珠单抗显著降低了疾病复发或死亡风险［HR=0.66，95%CI（0.50，0.88），P=0.003 9］。然而 OS方面，中位随访 45.3个月时，在 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的ITT人群中，阿替利珠单抗组的中位OS尚未达到，HR为0.995［95%CI（0.78，1.28）］，未显示出OS获益。但在PD-L1 阳性（TPS≥1%）的 Ⅱ～ⅢA 期患者中则显示出OS获益趋势［HR=0.71，95%CI（0.49，1.03）］。综合分析以上两项研究，可以发现，PD-L1阳性（如TPS＞1%或50%）患者通常对免疫治疗有更好的反应。值得注意的是，在 BR.31 研究中，即使在 PD-L1≥25% 的患者中，度伐利尤单抗也未能显著改善 DFS。这可能是因为该研究中 PD-L1 阈值的设定未能充分筛选出对免疫治疗敏感的患者。而在IMpower010 研究中，阿替利珠单抗在 PD-L1 阳性（TPS≥1%）的 Ⅱ～ⅢA 期患者中显示出显著的 DFS 和 OS 获益。这表明在特定患者分层中，免疫治疗可能更有效，提示了精准分层对患者预后的重要性。相比之下，CheckMate 816 研究[18]显示新辅助免疫治疗在降低复发率，尤其是远处转移率方面更为显著。在该研究中，新辅助免疫治疗组（纳武利尤单抗联合化疗）的EFS显著延长，中位 EFS 为 31.6 个月，而化疗组为 20.8 个月［HR=0.63，97.8%CI（0.43，0.91），P=0.005］。此外，新辅助免疫治疗组的死亡或远处转移时间（time to distant metastasis，TTDM）在 ITT 人群中 HR 为 0.55，意味着远处转移或死亡风险降低近一半。特别是在中国亚组中，新辅助免疫治疗组的 3 年无远处转移生存率高达 81%，而化疗组仅为 42%，TTDM HR 低至 0.27，远处转移或死亡风险下降超7成。综上所述，对于可切除 NSCLC，新辅助免疫治疗在降低复发率，尤其是远处转移率方面，相较于辅助免疫治疗，展现出了更优的疗效。这说明在可手术切除 NSCLC 治疗中，新辅助免疫治疗可能具有更好的应用前景。

当前研究结果表明，免疫检查点抑制剂在 NSCLC 新辅助治疗中展现出良好前景，但其疗效在不同患者群体中存在差异。对于可切除 NSCLC 患者，尤其是那些 PD-L1 高表达的患者，新辅助治疗可能是较好的选择。然而，在辅助治疗阶段，单一免疫治疗效果有限，联合治疗模式或许是未来的研究方向。同时，也期待未来有更多大型Ⅲ期随机对照试验进一步验证上述方案的有效性。

 ３ 重要标志物

有效的生物标志物有助于临床医师预测患者对免疫治疗的获益及风险。2025年，Serna-Blasco等[19]首次探讨了 NADIM Ⅱ 临床试验中微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）检测的预后价值。结果显示，术后或辅助治疗期间的 MRD 检测与较差的 EFS 和 OS 相关［HR=10.2，95%CI（3.7，28.3）； HR=10，95%CI（2.0，49.9）］。在非 pCR 患者中，两个时间点 MRD 阴性的所有患者均存活（HR NE），仅有1例复发［HR=19.8，95%CI（2.4，165.6）］。由此表明，在患者未达到 pCR 时，MRD 作为评估患者预后的潜在生物标志物，其预测价值仍有待进一步探索。并且研究未提及MRD检测的最佳时间点（术后即刻或辅助治疗期间），同时标准检测方法也未统一，期待后续研究能进一步补充和完善。此外，Heine等[14]指出，帕博利珠单抗清除率也可作为潜在的生物标志物。在纳入分析的 303 例使用帕博利珠单抗治疗的患者中，接受首次剂量并进行体重校正后的帕博利珠单抗清除率高于0.232 L/d的患者病情进展可能性更大［HR=1.98，95%CI（1.21，3.26）］、生存率较低［HR=2.04，95%CI（1.16，3.59）］。在第 6 周时，清除率降低不足 15.8% 也与病情进展［HR=1.46，95%CI（1.12，1.92）］和低生存率［HR=1.82，95%CI（1.35，2.45）］显著相关。综上，帕博利珠单抗清除率具有高灵敏性［灵敏性：0.96，95%CI（0.92，0.99）］和中等特异度（特异度：0.48）。但对于使用其他免疫检查点抑制剂的患者来说则无法判断其预后情况，这也提示了其他药物的清除率是否也具有评估 NSCLC 患者预后的可能性。未来希望能有更多研究发现更多有效的生物标志物并对已发现标志物检测时间、方法以及使用场景等进行探索和规范。

４ 晚期非小细胞肺癌治疗进展

4.1   单免疫检查点抑制剂+化疗

KEYNOTE-189[20]、KEYNOTE-407[21] 等研究已证实帕博利珠单抗联合化疗能有效改善晚期 NSCLC 患者的预后。根据 NCCN 指南[6]，帕博利珠单抗联合化疗是治疗晚期 NSCLC 的有效手段。一项旨在评估美国肿瘤学实践中帕博利珠单抗联合化疗疗效的回顾性研究[22]表明，无论是非鳞状细胞癌还是鳞状细胞癌，PD-L1≥1% 的亚组生存率均高于 PD-L1≤1% 的亚组，两组OS分别为15.0个月和12.9个月；5 年OS率分别为 21.6% 和 18.2%，该研究的生存率与 KEYNOTE-189（19.4%）和 KEYNOTE-407（18.4%）一致，进一步证实了帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期 NSCLC 患者的效果。然而，这些研究主要集中于 PD-L1≥1% 的患者群体，对于 PD-L1 表达更低的患者，其疗效与安全性有待进一步探索。此外，尽管联合治疗显著提高了患者的生存率，但也不可避免地增加了治疗成本和潜在的不良反应。PERLA 研究[23]是一项随机、双盲的 Ⅱ期试验，首次比较了多塔利单抗联合化疗（DCT组）与帕博利珠单抗联合化疗（PCT组）在转移性非鳞状NSCLC中的疗效。结果显示，DCT 组和 PCT 组的中位OS分别为 20.2 个月［95%CI（14.5，27.3）］和 15.9 个月［95%CI（11.6，19.3）］，在 70% 成熟度时的 HR 为 0.75［95%CI（0.55，1.02）］。DCT 组和 PCT 组的中位PFS分别为 8.8 个月［95%CI（6.9，11.0）］和 6.8 个月［95%CI（4.9，7.1）］，在 79% 成熟度时的 HR 为 0.77［95%CI（0.58，1.03）］[18]。结果表明，多塔利单抗联合化疗治疗 NSCLC 具有一定的有效性，并存在代替帕博利珠单抗成为晚期 NSCLC 患者治疗方案的潜力，但仍需进一步的 Ⅲ 期研究证实其安全性和有效性。

CAP-BRAIN 研究[24]是一项前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞状NSCLC脑转移患者的有效性和安全性。研究纳入了45例既往未接受系统治疗、无症状或颅内高压经治疗得以控制的驱动基因阴性非鳞状NSCLC脑转移患者。患者接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗4个周期后，继续接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。结果显示，纳入研究的 45 例患者中，共 29 例死亡，中位生存期为 18.4 个月［95%CI（10.3，29.9）］，预计 2 年和 3 年OS率分别为 39.2%［95%CI（24.4%，54.0%）］和 33.4%［95%CI（18.7%，48.0%）］。目前未出现新的安全性信号和额外的治疗相关死亡。5 例患者完成了预先规定的 24 个月卡瑞利珠单抗治疗并接受维持化疗；25 例病情进展的患者接受了二线治疗，部分随后接受了脑部放疗。C-BRAIN 研究[25]同样使用卡瑞利珠单抗联合化疗和局部放疗治疗晚期 NSCLC 合并脑转移患者，结果显示，主要终点 6 个月 PFS 率为 71.7%［95%CI（58.9%，81.1%）］，中位 PFS 为 10.7 个月［95%CI（7.5，15.7）］，中位颅内无进展生存期（iPFS）为 16.1 个月［95%CI（13.0，NR）］，中位生存期为 20.9 个月［95%CI（13.8，27.7）］。两项研究均显示出卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期脑转移 NSCLC 的潜力，有望为此类患者提供全新的治疗选择。期待后续进一步开展随机对照试验，进一步证实此方案的有效性及安全性。

RATIONALE-304 研究的最终分析结果为替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性非鳞状NSCLC提供了新的证据，该研究在中国 47 个研究中心开展，对比了替雷利珠单抗联合化疗与单纯化疗的疗效与安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS为 9.7 个月，显著优于化疗组的 6.4 个月［HR=0.65，95%CI（0.48，0.88）］；在客观缓解率（objective response rate，ORR）方面，联合治疗组达到 57.4%，较化疗组的 36.9% 有显著提升；在 PD-L1 表达≥50% 的亚组中，联合治疗组的 PFS进一步延长（HR=0.29），提示该亚组患者对联合治疗反应更佳。此外，联合治疗组的中位OS为 21.4 个月，与化疗组的 21.3 个月相近，但采用两阶段方法进行支持性分析时，联合治疗组的中位 OS 为 21.4 个月，化疗组为 16.5 个月（HR=0.71）；安全性分析表明，替雷利珠单抗联合化疗具有可控的安全性，未发现新的安全信号。总体而言，RATIONALE-304 的最终结果与中期分析结果一致，支持替雷利珠单抗联合化疗可作为晚期一线非鳞状 NSCLC 的一种有效治疗选择。

晚期NSCLC总体预后较差，对化疗、放疗和免疫治疗等综合治疗有一定反应，但存在个体差异，部分患者对某些方案不敏感或容易产生耐药性。为延长晚期患者的生存期，应采用个体化治疗策略，并审慎选择方案，以最大限度地延缓或克服耐药性的产生。基于此想法，Oresti等[26]在 PubMed 和 EMbase 数据库中（截至 2024 年 5 月），检索了关于免疫检查点抑制剂（ICI）作为单一疗法（SA-ICI）或与化疗（ICI+CT）、CTLA-4 抑制剂（ICI-ICI）或两者结合（ICI-ICI+CT）治疗转移性NSCLC的随机对照试验。结果表明，化疗的加入增加了获得性耐药并缩短了 ICI 后缓解持续时间（duration of response，DoR）。为了降低获得性耐药的风险，为患者选择去化疗的免疫治疗方案至关重要。

4.2   双免疫检查点抑制剂+化疗

CheckMate 9LA 研究[27]证实，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合两个周期化疗方案为晚期 NSCLC 患者（无论 PD-L1 表达状态如何）带来显著的疗效获益。比利时布鲁塞尔的 UZ Brussel 医院进行的一项回顾性、单中心研究[28]，纳入了 2022 年 2 月—2024 年 10 月期间被诊断为 PD-L1 阴性、NSCLC并接受 9LA 方案治疗的患者。结果显示：纳入的 40 例患者中，ORR为 40%，有3例患者达到了代谢完全缓解。中位PFS为 5.5 个月［95%CI（2.9，8.1）］，中位OS为 22.9 个月［95%CI（15.2，30.6）］。 95% 患者发生所有级别的不良事件，其中 42.5% 为 3 级/4 级。最常见的不良事件包括疲劳（70%）、食欲不振（55%）和瘙痒（45%）。 在65% 的患者中观察到疑似免疫相关不良事件，其中 22.5% 为 3 级/4 级。NIS FINN 研究[29]更新了使用 RW-9LA 方案的 NSCLC 患者预后数据，结果显示，患者中位PFS为 6.4 个月［95%CI（5.6，7.8）］。61.8%的患者报道有不良事件的发生，其中20.9%发生与治疗相关的不良事件。两项研究PFS与 CheckMate 9LA 研究一致，进一步验证了该治疗方案在此类患者中的有效性，但其不良事件在两项研究中均显示较高的发生率，可能会对患者的依从性和生活质量产生影响，需要慎重考虑以此方案为患者治疗。

开放标签的 Ⅲ 期全球 POSEIDON 研究[30]评估了在一线治疗中，使用度伐利尤单抗（D）联合或不联合曲美替尼（T）加化疗（CT）对转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的效果。在全球研究人群的最终分析中，D+T+CT 在PFS［HR=0.72，95%CI（0.60，0.86）］和OS［HR=0.77，95%CI（0.65，0.92）］方面均显示出与单独使用 CT 相比具有统计学意义的显著改善，并且 OS也观察到积极的改善趋势［HR=0.86，95%CI（0.72，1.02）］。预先指定的探索性分析在中国扩展队列中进行。结果显示，与单纯化疗组相比，D+T+CT 组和 D+CT 组在 PFS 和 OS 方面均显示出数值上的改善趋势，与全球结果一致，进一步体现出此方案的安全性和有效性。目前，RELATIVITY-1093研究[31]正在进行中，该研究旨在比较纳武利尤单抗+瑞拉利单抗+化疗与帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性 NSCLC 的疗效，期待看见更有效的方案。

4.3   晚期突变型非小细胞肺癌治疗进展

晚期NSCLC的治疗领域正不断拓展，靶向药物联合治疗方案为患者提供了更多希望。2024年ELCC公布的MARIPOSA研究[7]通过头对头比较埃万妥单抗联合拉泽替尼对比奥希替尼单药或拉泽替尼单药一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，展现出靶向联合用药的有效性并为EGFR突变的晚期NSCLC患者提供了新选择。2025年，大会进一步公布了对此联合方案用于治疗非典型 EGFR 突变（EGFRm，例如 G719X、S768I、L861Q）NSCLC 患者的研究结果。CHRYSALIS-2C 队列[32]经过美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分、排除仅存在或共存的外显子20插入突变或常见EGFR突变的患者，共纳入49例患者接受此方案治疗，另从 2014 年 1 月 1 日—2024 年 3 月 31 日的 NSCLC Flatiron Health/Foundation Medicine Clinico-Genomic 数据库（FH/FMI CGDB）中确定了接受医生选择的 1L EGFR TKI 治疗的试验匹配队列。在 FH/FMI CGDB 数据库中，有 69 例患者接受了EGFR-TKI 治疗；奥希替尼（49%）和拉泽替尼（41%）是最常见的药物。使用倾向评分加权平衡了 C 队列和实际世界队列之间的患者基线特征后，有效的真实世界队列样本量为 46 例患者。与 EGFR-TKI 组相比，接受埃万妥单抗+拉泽替尼治疗患者的OS显著延长［HR=0.29，95%CI（0.12，0.71）］，中位OS不可估计［NE，95%CI（26.3，NE）］vs. 19.6 个月［95%CI（5.6，52.7）］。埃万妥单抗+拉泽替尼24 个月OS率为 77%，EGFR-TKI 组为47%（奥希替尼：41%；拉泽替尼：55%）。接受埃万妥单抗+拉泽替尼治疗的患者PFS显著长于 EGFR-TKI 组［HR=0.44，95%CI（0.26，0.75）］，中位PFS为 14.0 个月［95%CI（8.2，27.6）］vs. 3.7 个月［95%CI（1.6，17.1）］。埃万妥单抗+拉泽替尼组 24个月的PFS率为41%，EGFR-TKI 组为 10%。与先前研究相比，本研究纳入人数较少，但也印证了晚期转移性患者在埃万妥单抗+拉泽替尼的联合治疗下获益更大，也进一步印证了在真实世界中，接受一线拉泽替尼治疗的具有非典型 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存结果显著优于单独使用 EGFR-TKI （奥希替尼）治疗的患者。但对于此联合方案的安全性数据尚未报告，故其安全性有待进一步评估。与此同时，ORCHARD研究[33]使用奥希替尼联合德达博妥单抗（Dato-DXd）在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，纳入的 69 例患者被分为两组并分别接受 4 mg和 6 mg的药物进行治疗。结果显示，在 68 例可评估患者中，两组的总体缓解率（4 mg/6 mg：46%/36%）相似，而 6 mg组在DoR（4 mg/6 mg：9 个月时 15%/64% 仍在缓解）和PFS（4 mg/6 mg：中位数，9.5 个月/11.7 个月）方面更具优势，但不可忽略的是 6 mg组中出现 3 级及以上的与治疗相关的不良事件较多（4 mg/6 mg：23%/59%）。此研究显示出两种药联合应用治疗晚期 NSCLC 的良好前景，但具体剂量以及药物安全性等有待未来的进一步研究和确认。

2023 年，KRYSTAL-7 研究[34]结果表明，阿达格拉西布（ADA）联合帕博利珠单抗治疗晚期/转移性 KRAS G12C 突变且 PD-L1≥50% 的 NSCLC 患者显现出初步疗效及可控的安全性。经过2年随访，帕博利珠单抗+ADA 一线治疗方案在 KRASG12C 突变且 PD-L1≥50% 的 NSCLC 患者中持续展现有前景的疗效。研究共纳入 149 例患者，在 PD-L1≥50% 的 54 例患者中，ORR为 53.9%［95%CI（45.0%，72.4%）］，PFS为 27.7 个月［95%CI（8.1，NE）］，OS尚未达到［95%CI（15.4，NE）］，18 个月 OS 率为 62.4%［95%CI（47.5%，74.1%）］[35]。与KEYNOTE-010研究[36]相比，此研究的 ORR 和 PFS 数据均优于帕博利珠单抗单药治疗，并且此方案安全性可控。目前 KRYSTAL-7 Ⅲ 期研究正在招募患者，旨在进行一线 ADA 联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药的头对头比较，进一步验证 ADA 联合帕博利珠单抗治疗的有效性与安全性。

综上所述，晚期 NSCLC 治疗领域取得了显著进展，多项研究为患者带来了新的希望。例如，KRYSTAL-7 研究在 KRAS G12C 突变患者中展现出显著疗效、ORCHARD研究探索了Dato-Dxd联合奥希替尼的治疗前景，而 CAP-BRAIN 和 C-BRAIN 研究则为脑转移患者提供了新的治疗思路。不过，部分研究因样本量小或局限于特定地区，其结果的广泛适用性仍需进一步验证。未来研究需扩大样本量、增加多中心参与，并深入探索生物标志物及耐药机制，以优化治疗方案。同时，持续监测不同治疗方案的长期疗效和安全性监测也至关重要，这将有助于进一步提升晚期 NSCLC 患者的长期生存率和生活质量。

 ５ 小结与展望

2025年ELCC大会上，肺癌免疫治疗呈蓬勃发展态势。随着多项研究结果的公布，围术期治疗的优越性得到了进一步凸显。目前pCR仍然是最强预后因子，MRD、帕博利珠单抗清除率等其他标志物也展现出应用前景。对于晚期NSCLC患者来说，治疗方案进一步多样化。双免疫检查点抑制剂联合化疗治疗晚期转移性NSCLC患者展现出良好的疗效，针对EGFR突变型晚期患者，两种靶向药联合治疗以及靶向药联合免疫治疗均展现出强大的疗效，但对于如何降低治疗相关的免疫不良反应一直是努力的方向。未来的肺癌治疗方案将会朝着个性化、精细化的方向发展，针对不同患病人群，治疗方案也将有不同剂量的调整，提高患者生存率、延长生存时间是首要目标。

利益冲突：无。

作者贡献：刘雯、卢佳煜参与起草、撰写、修改论文；张旭旭、徐欣瑶、张继朋、李玮、李桂珍、包博参与资料分析、设计及修改论文；卢强参与选题、设计和修改论文。

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