咖啡因几乎成了现代生活的“标配”。尤其在夜间，咖啡被当作维持清醒的“救命水”。可你有没有留意：深夜那杯咖啡，除了提神，是否也在悄悄改变你的行为？比如决策时更冒进、游戏里更容易“上头”、驾驶时做出更激进的变道？

研究人员早已发现咖啡在睡眠中，会悄悄改变大脑的复杂性和临界状态，而且对年轻人影响更大，但它对“抑制控制”（也就是克制不恰当冲动的能力）的影响，特别是在夜间，研究远没有白天那么多。

一项最新的果蝇研究就补上了这块空白：夜间摄入咖啡因会显著削弱抑制控制，诱发冲动性运动行为，而且雌性比雄性更敏感。更重要的是，这种效应并非来自单纯的睡眠不足或多动，而是与多巴胺通路以及昼夜节律密切相关。研究还精准定位到蘑菇体（MB）α/β 与 γ 叶的 D1 型多巴胺受体（dDA1）是关键节点。该研究题为“Nighttime Caffeine Intake Increases Motor Impulsivity”。

标题

一、研究背景   

尽管咖啡因有诸多益处，但摄入咖啡因也会带来一系列不良影响。高剂量摄入或对咖啡因敏感的人群，可能会出现焦虑、烦躁、恶心、神经过敏和颤抖。一些研究还报告称，咖啡因会损害精细运动控制。

尽管咖啡因的生理和行为效应已得到充分证实，但其潜在机制，尤其是咖啡因引起认知和运动功能障碍的机制，仍知之甚少。为了弥补这些知识空白，本研究以果蝇为模型系统，研究夜间咖啡因摄入如何影响抑制控制——一种负责抑制不当行为的基本执行功能。

二、研究方法

1.实验模型与品系

本研究采用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）作为实验模型。野生型品系为 Canton-S（CS），并使用了多种在 CS 背景下构建的突变株与转基因系。此外，还使用了多种 GAL4 驱动系和 UAS 系列用于神经元特异性操控。所有果蝇在标准玉米粉/蔗糖/酵母/琼脂培养基中饲养。羽化后两天内的果蝇在二氧化碳麻醉下按性别分组，每瓶 13 只，并在实验中雌雄分开测试。 

2.咖啡因处理

咖啡因（加入熔化的标准饲料中制成含 10 mg/mL 咖啡因的食物）：并分为夜间喂食和白天喂食。

3.睡眠剥夺方法

机械性睡眠剥夺（MSD）：将果蝇瓶置于振荡器上，每 20 秒随机摇动 2 秒。

光诱导睡眠剥夺（LSD）：在暗期中每小时随机开灯 30 分钟。

两种处理结束后立即进行行为测试。 

4.Go/No-Go 行为测试 

将单只果蝇放入透明有机玻璃腔室，连接 10 L/min 的气流装置。经过 1 分钟适应期后，持续气流吹 10 分钟并录像。视频分析使用 Viewer3 软件或人工计分，将速度超过 60 mm/sec 的运动定义为失抑制事件（LIE），并统计总 LIE 数与峰值 LIE。无气流阶段的平均行走速度作为基线活动指标。所有实验由对分组、性别与基因型不知情的实验人员在同一批次中完成。

三、实验结果

1.夜间咖啡因显著削弱抑制控制，雌性更敏感

研究发现，夜间摄入咖啡因会显著削弱果蝇的抑制控制能力，并呈剂量依赖性增加冲动行为（LIE 事件）。在 1–10 mg/mL 范围内，咖啡因剂量越高，雌雄果蝇体内咖啡因水平越高，冲动性也越强，其中雌性反应更敏感。尽管在高剂量（10 mg/mL）下雌性果蝇体内咖啡因含量低于雄性，其冲动行为仍更明显，提示雌性对咖啡因诱导的冲动性具有更高易感性。

夜间摄入咖啡因会以剂量依赖的方式引发运动冲动 

2.睡眠不足并不能解释咖啡因引起的冲动

研究人员发现，咖啡因虽显著减少果蝇睡眠时间，且雌性睡眠损失更为明显，但单纯的睡眠缺失并不能解释咖啡因引起的冲动行为。实验中，机械睡眠剥夺（MSD）或光照睡眠剥夺（LSD）均未增加雌雄果蝇的失抑制事件，也未增强咖啡因的冲动效应。即便LSD导致雌性睡眠损失与咖啡因相当，雄性仍无变化。此外，无论咖啡因摄入期间处于持续黑暗还是持续光照，冲动性水平均与正常光暗周期下相似。这表明，咖啡因引发的冲动行为并非由睡眠不足或夜间光照条件造成，而是源于独立的神经机制。 

夜间睡眠中断或白天摄入咖啡因不会引起运动冲动 

3.多巴胺介导咖啡因引起的冲动 

携带多巴胺合成限速酶基因 pale 杂合突变（ple/+）的果蝇在摄入咖啡因后仍能保持运动抑制，说明降低多巴胺合成可阻断冲动性增加。进一步，沉默与咖啡因觉醒效应相关的PAM多巴胺神经元同样消除了冲动行为。相反，携带多巴胺转运体突变 fumin（fmn/+）的果蝇在摄入咖啡因后冲动性显著增强，提示多巴胺水平升高会放大这一效应。 

咖啡因引起的冲动需要 PAM 多巴胺能神经元和 D1 受体信号传导 

4.多巴胺D1受体介导咖啡因诱发的冲动

进一步研究发现，多巴胺D1受体（dDA1）是咖啡因诱导冲动行为的关键介质。携带dDA1缺失突变（dumb1、dumb2、dumb4）的果蝇在摄入咖啡因后不表现出冲动性，而D2受体突变株仍与野生型相同，提示该效应特异依赖D1受体。

dDA1主要分布于蘑菇体（MB）神经元中，进一步定位发现，α/β叶和γ叶的dDA1敲降均可显著抑制冲动行为，而α’/β’叶无显著影响。在dumb2背景下，仅在α/β叶或γ叶恢复dDA1可完全救回复冲动性，其中γ叶恢复甚至增强了该行为。过表达实验也显示γ叶对dDA1活性尤为敏感，表明α/β叶与γ叶是咖啡因影响抑制控制的关键神经亚区。

蘑菇体 α/β 和 ψ 神经元中的多巴胺 D1 受体 (dDA1) 介导咖啡因引起的冲动 

四、总结

总之，本研究首次在果蝇模型中揭示了夜间咖啡因摄入可通过蘑菇体（MB）α/β和γ叶中的多巴胺D1受体（dDA1）信号通路损害抑制控制能力，且这一效应与睡眠剥夺无关，同时受到性别和昼夜节律的调控。这一发现不仅拓展了咖啡因在觉醒以外的行为影响范围，还为其在认知功能调节中的时间依赖性效应提供了神经与分子机制基础。

未来的研究可进一步探讨昼夜节律与多巴胺信号之间的双向调控机制，以及不同性别在神经回路和分子层面的差异。此外，鉴于咖啡因在青少年、特定职业人群以及精神疾病患者中使用广泛，深入解析其对冲动性及决策行为的时间敏感性，有助于优化咖啡因摄入的时机与剂量，指导个体化的健康干预与认知调控策略。

参考资料：

[1]Saldes EB, Sabandal PR, Han KA. Nighttime Caffeine Intake Increases Motor Impulsivity. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jun 13:2025.06.09.658656. doi: 10.1101/2025.06.09.658656. Update in: iScience. 2025 Jul 24;28(8):113197. doi: 10.1016/j.isci.2025.113197. PMID: 40642114; PMCID: PMC12244497.

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