编者按

近年来，尽管对灰区慢乙肝患者的关注度越来越高，但由于不同国际指南对“灰区”的定义存在明显差异，导致临床分类和治疗决策不统一，使得临床医生在诊疗过程中产生不少困惑。

近期，山东大学齐鲁医院范玉琛教授团队在Hepatology International杂志上发表研究，系统对比了国际主流指南（AASLD、EASL、APASL）与中国指南对灰区患者的分类差异及治疗建议的异同，研究指出，使用中国指南时有38.79%的患者被归为灰区，结合临床指标和肝活检，其中78.91%需要抗病毒治疗，而根据EASL、APASL和AASLD指南，上述数据有所差异。

研究方法

本研究是一项多中心回顾性研究，纳入2010-2023年间我国7家医院的807例接受肝活检的初治慢乙肝患者，基于中国（2022）、美国肝病研究学会（AASLD 2018）、欧洲肝脏研究学会（EASL 2017）及亚太肝脏研究学会（APASL 2015）指南，根据HBeAg状态、ALT水平、HBV DNA水平将患者分为4个免疫分期，不符合任一分期的患者归为灰区（GZ，入组前至少3个月仍处于同一分期），并进一步分为4个亚组（GZ-1至GZ-4）。GZ亚组分类及慢乙肝患者应接受抗病毒治疗的标准因指南而异。显著肝脏组织学改变（SLHC）定义为坏死性炎症≥ 2级（≥ G2）和/或肝纤维化≥ 2期（≥ S2）。

研究结果

01 不同指南对“灰区”的定义存在异质性：各指南下灰区比例不同，EASL指南最高

本研究最终纳入807例慢乙肝患者，其中512例至少在一个指南中被归为灰区，AASLD、EASL、APASL和中国指南分别有268、408、296和313例。根据EASL指南定义的灰区患者比例最高，其次为AASLD、APASL和中国指南：

• AASLD指南：33.21%（268/807）为灰区，其中GZ-1占19.40%，GZ-2占19.40%，GZ-3占30.22%，GZ-4占30.97%。

• EASL指南：50.56%（408/807）为灰区，其中GZ-1占22.55%，GZ-2占37.75%，GZ-3占25.49%，GZ-4占14.22%。

• APASL指南：36.68%（296/807）为灰区，其中GZ-1占32.77%，GZ-2占12.50%，GZ-3占35.14%，GZ-4占19.59%。

• 中国指南：38.79%（313/807）为灰区，其中GZ-1占9.79%，GZ-2占2.24%，GZ-3占59.11%，GZ-4占7.67%。

APASL指南中GZ-1占比最高（32.77%），EASL指南中GZ-2占比最高（37.75%），中国指南中GZ-3占比最高（59.11%），AASLD指南中GZ-4占比最高（30.98%）。

不同指南下灰区慢乙肝患者的分布情况

02 不同指南对“灰区”的定义存在异质性：仅34.18%的患者被4个指南同时归为灰区

• 仅符合1个指南：40.04%（205/512）（117例符合EASL，18例符合AASLD，70例符合中国指南）。

• 符合2个指南：3.12%（16/512）（11例符合中国和AASLD，5例符合中国和APASL指南）。

• 符合3个指南：22.66%（116/512）（64例符合EASL、APASL和AASLD，52例符合中国、APASL和EASL指南）。

• 符合4个指南：34.18%（175/512）。

不同指南下灰区慢乙肝患者的重叠和区隔

03 不同指南下“灰区”患者存在显著肝脏组织学改变的比例具有同质性：约40%灰区患者存在严重肝损伤

根据AASLD、EASL、APASL和中国指南，灰区慢乙肝患者存在SLHC的患者比例分别为：41.04%、47.79%，42.57%和38.66%（p = 0.083）。

不同指南下灰区慢乙肝患者存在SLHC的分布情况

04 抗病毒治疗标准差异：临床指标+肝组织病理学将提高抗病毒治疗比例

若未进行肝活检，仅基于临床指标，不同指南下灰区慢乙肝患者需抗病毒治疗的患者比例：

• 中国指南：64.54%（247/313）需治疗；

• AASLD指南：13.06%（35/268）需治疗；

• EASL指南：31.86%（130/408）需治疗；

• APASL指南：0%（0/296）需治疗。

结合临床指标和肝组织病理学结果，不同指南下需要抗病毒治疗的灰区慢乙肝患者比例：

• 中国指南：78.91%（247/313）的GZ患者需要抗病毒治疗，其中GZ-1占71.13%，GZ-3占87.03%，GZ-4占62.50%。

• AASLD指南：47.76%（128/268）的GZ患者需要抗病毒治疗，其中GZ-2占89.61%。

• EASL指南：60.54%（247/408）的GZ患者需要抗病毒治疗，其中GZ-2占89.61%。

• APASL指南：42.57%（126/296）的GZ患者需要抗病毒治疗。

其中中国指南标准下符合抗病毒治疗指征的灰区慢乙肝患者比例最高（78.91%），其次是EASL（60.54%）、AASLD（47.76%）和APASL（42.57%）指南。

不同指南下灰区慢乙肝患者的抗病毒治疗比例（依据临床指标[黄色]和依据临床指标+肝活检病理[紫色]）

肝霖君有话说

本研究从多指南出发，揭示了灰区慢乙肝患者的管理困局：

1. 各指南对灰区慢乙肝患者的分类存在差异：国际主流指南（AASLD、EASL、APASL）与中国指南对灰区的定义标准、治疗指征存在显著差异，这种不一致可能导致临床医生在诊疗中存在困惑，因此需推动全球指南的协调统一，减少分类混乱。

2. 是否应该接受抗病毒治疗是主要焦点：文章明确显示，同一患者因参考的指南不同，可能被归为“需抗病毒治疗”或“无需抗病毒治疗”，对于这类患者或应接受肝活检明确是否存在严重肝损伤，如中国指南中结合肝活检后需抗病毒治疗的比例从64.54%提升至78.91%。

总之，灰区慢乙肝患者的疾病进展不容忽视，患者被定义为灰区，不是不治疗的信号，而应该更谨慎地去判断是否需要接受抗病毒治疗，近期也有多项证据表明灰区慢乙肝患者启动抗病毒治疗的远期获益明显，将大大改善患者的远期结局。

参考文献：

Ma HY, Yang XY, Tian YX, et al. Performance of the AASLD, EASL, and APASL Clinical Practice Guidelines in "grey zone" stages of Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int. 2025, 19(4): 796-808.

Tags： 【期刊导读】指南异同：中国指南可使更多灰区慢乙肝患者及时接受抗病毒治疗