溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、反复发作的炎症性肠病，主要影响直肠和结肠，临床表现包括腹泻、肠急迫感、直肠出血、疲劳及腹痛，严重影响患者生活质量及工作能力。尽管目前有多种治疗手段，但如何实现并维持临床缓解仍具挑战。STRIDE II等指南强调治疗目标应包括短期临床缓解和中长期内镜愈合，最终改善患者生存质量。Upadacitinib是一种口服、选择性Janus激酶（JAK）抑制剂，已获美国及欧洲等多国批准用于治疗中重度活动性（UC）。Upadacitinib作为新一代JAK抑制剂，已证明在短期诱导及52周维持治疗中有效。

本研究基于U-ACTIVATE Ⅲ期长期延长研究（LTE），迄今首度公布其3年总治疗期间的中期分析结果。数据显示，两剂量的Upadacitinib均能维持较高的临床缓解率及内镜缓解率，且安全性与既往短期研究保持一致，提示其在长期维持治疗中的良好风险-收益比。

研究设计与方法

U-ACTIVATE研究为一项多中心、43国、307个中心参与的开放标签Ⅲ期长期延长研究，设计持续288周，自2017年1月启动。研究纳入年龄16至75岁、确诊中重度活动性UC（适应性Mayo评分5-9，内镜亚评分2-3）患者。患者先接受Upadacitinib 45mg每日一次为期8周的诱导治疗，临床应答者进入52周的维持治疗（Upadacitinib 15mg或30mg每日一次）。完成维持期且符合条件者入组长期延长期，数据报告涵盖48周及96周时点。 患者在进入延长期时，如果52周时临床缓解（适应性Mayo评分≤2，且临床症状改善），可继续同一剂量；未缓解且原服15mg者可升至30mg，原服30mg者维持30mg；原先安慰剂组可盲法切换至15mg。研究采用“观察数据法”（As-observed）进行主要疗效分析，同时辅以改良非应答者处理（mNRI）分析以补充考虑缺失数据。

患者基线特征

共414名患者完成维持期后符合入组条件，369名患者接受延长期治疗，其中142名服用15mg，227名服用30mg。两组患者的平均疾病持续时间分别为9.0年和8.0年，近半数患者存在生物制剂治疗不良反应或耐药史。男女比例约为6:4，种族以白种人和亚洲人居多，具有代表性。

疗效结果

延长期第48周，15mg组118例患者中71%达到临床缓解，30mg组193例患者中67%缓解；至第96周，15mg组91例中76%，30mg组141例中74%仍维持临床缓解。对于入组时处于临床缓解的患者，超过80%在48周及96周仍维持缓解，提示疗效稳定。内镜缓解率在两剂量组也保持约45%-50%。患者自述无腹痛、无肠急迫感比例亦高，且此类症状持续改善。 生物制剂治疗史阳性患者亚组同样显示显著的临床缓解维持，表明Upadacitinib对难治性患者亦有效。使用糖皮质激素患者中，超过60%实现无激素临床缓解，进一步体现了药物的减药潜力。

图：在接受8周Upadacitinib 45mg诱导治疗、完成52周维持治疗并进入U-ACTIVATE长期扩展研究的患者中，根据改良 Mayo 评分评估的第48周和第96周临床缓解率 * 及临床缓解维持率†

安全性评估

延长期安全分析覆盖467名患者，累计暴露超过1000患者-年，15mg与30mg组不良事件发生率相近，均为约238事件/100患者-年。最常见的不良事件包括肝功能异常、淋巴细胞减少、肌酸激酶升高、严重感染、中性粒细胞减少及带状疱疹。严重不良事件发生率分别为11.7和12.4事件/100患者-年。3例延长期内死亡报告，原因包括胰腺癌转移、肺栓塞及败血症（后两者均伴COVID-19）。 恶性肿瘤（除非黑色素瘤皮肤癌）和静脉血栓栓塞事件罕见，且大多数患者存在相关基础危险因素。心血管事件少见，且事件多发生于既往心血管风险患者。总体安全性与Upadacitinib其他适应症的长期数据相符。

总之，本研究首次验证了Upadacitinib治疗中重度UC患者3年以上的持续疗效和安全性。临床缓解率和内镜缓解率长期维持，为疾病控制提供有力证据。患者症状改善及生活质量提升稳定，尤其是肠急迫感和腹痛的缓解，对患者社会功能影响显著。安全性数据提示长期用药风险可控。 尽管As-observed分析存在偏倚可能，mNRI分析结果支持其稳健性。未来需结合真实世界证据，进一步明确不同患者群体的个体化治疗策略。鉴于JAK抑制剂的潜在风险，临床应重视患者筛选和监测。 Upadacitinib在其他自身免疫疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎及特应性皮炎中的长期安全性和疗效持续得到证实，进一步强化了其治疗优势。

原始出处

Panaccione R, Vermeire S, Danese S, et al. Long-term efficacy and safety of upadacitinib in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: an interim analysis of the phase 3 U-ACTIVATE long-term extension study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(6):507-519. doi:10.1016/S2468-1253(25)00017-2

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