多发性骨髓瘤（MM）是一种具有异质性和易于复发及进展的血液系统恶性肿瘤，给治疗带来了重大挑战。在过去的二十年中，多发性骨髓瘤的治疗格局发生了巨大变化，但仍然难以治愈，许多患者面临治疗抵抗。

《Chinese Medical Journal》近日发表综述，评估了多发性骨髓瘤治疗的现状，强调了传统治疗的局限性及免疫治疗在改善患者预后中的新兴作用，强调了实现并维持微小残留病阴性和平衡的免疫反应作为关键治疗目标的重要性。此外还讨论了正在改善患者前景的免疫治疗进展，特别是对于复发或难治性患者。CAR-T细胞疗法、双特异性抗体和双特异性T细胞衔接剂等创新策略通过靶向恶性细胞和骨髓微环境（这些因素对于疾病持续存在和治疗耐药至关重要）显示出显著的前景。作者认为，未来的研究应专注于完善多发性骨髓瘤的治疗策略，包括将免疫治疗整合到更早的治疗线中，以及开发用于个性化治疗方案的预测性生物标志物，最终改善患者的预后。

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，由于其复杂的病理特征和多样的临床表现（包括骨质破坏、肾功能衰竭、贫血和免疫缺陷），长期以来一直给治疗带来重大挑战。MM在全球血液癌症病例中占相当大的比例，其治疗格局在过去二十年中经历了变革性的转变，但大多数患者仍然面临复发或治疗耐药的问题。

MM的影响远远超出了身体症状，还深刻影响患者的情绪健康和社会功能。从骨痛和疲劳，到不断警惕复发带来的情感负担，MM给患者的生活蒙上了长长的阴影。随着免疫治疗的发展，对更有效且毒性更小的治疗的需求变得更大。

通过利用人体的免疫系统攻击癌症，CAR-T疗法、双特异性T细胞衔接剂（BiTEs）和免疫检查点抑制剂等创新策略正在重塑治疗格局，为实现更深层次、更持久的反应以及可能的治愈之路提供了希望。

在面对治愈MM的挑战时，医学界仍在努力应对该疾病的高异质性和易于复发及进展的特性。传统疗法在改善患者预后方面取得了显著进展，但其疗效往往随着时间的推移而减弱，最终由于药物耐药克隆的出现或未能清除微小残留病（MRD）而导致疾病复发。实现明确治愈的挑战进一步被疾病在骨髓微环境（BMM）中的进化能力所复杂化，同时免疫系统未能有效识别和清除恶性细胞。

本研究旨在阐明MM治疗的现状，包括现有疗法的疗效和局限性；阐明实现MRD阴性和维持免疫平衡作为成功治疗的必要目标；并考察CAR-T细胞、BiTEs和其他新疗法在改变MM患者预后方面的进展。

MM的当前治疗状态

MM实现长期缓解的挑战

治愈MM的重大挑战在于应对疾病复发这一普遍问题，传统治疗随时间推移效果逐渐减弱。MM固有的复杂性（包括克隆异质性、免疫耐受与逃逸，以及肿瘤细胞与BMM之间复杂的相互作用）突显了这一困境。这些因素不仅使疾病进程复杂化（其特征为缓解期逐渐缩短和预后不断恶化），还引发对MM患者生活质量的重大担忧。尽管在治疗选择上取得了相当大的进展，例如化疗、干细胞移植，以及为复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者引入了新的疗法，如蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs），但寻求明确治愈的征程依然艰巨。传统化疗曾是MM治疗的基石，它对快速分裂细胞进行广泛攻击，导致相当大的毒性，通常也会影响健康细胞。尽管化疗在减轻肿瘤负荷方面有效，但很少能实现持久缓解。大剂量化疗后序贯自体干细胞移植（ASCT）的出现为实现更深缓解提供了更大的机会；然而大多数患者最终还是会复发。PIs和IMiDs引入的范式转变通过靶向对骨髓瘤细胞生存至关重要的特定通路改善了患者预后。然而，耐药性的产生以及无法完全清除恶性克隆最终导致许多患者的疾病进展。新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和RRMM的标准治疗方案详见表1。表2则列出了RRMM临床试验结果的比较分析。

由于克隆异质性和进化以及免疫耐受和逃逸导致的MM治疗挑战

MM的特征为在单一患者体内存在各种癌细胞亚群，每个亚群都表现出不同的遗传和表型特征。这种异质性并非静态，而是随着时间的推移而演变，特别是在治疗干预施加的选择性压力下。能有效靶向一个亚克隆的治疗可能无意中留下甚至选择出耐药克隆，为复发奠定了基础。MM中克隆演变的动态本质使疾病能够适应并规避治疗策略，这就需要能够靶向广泛骨髓瘤细胞的治疗。

骨髓瘤细胞发展出了复杂的免疫逃逸机制，可以表达免疫检查点分子、分泌免疫抑制细胞因子，以及诱导T细胞耗竭等策略。这些机制不仅使骨髓瘤细胞得以生存和增殖，还削弱了宿主对肿瘤的免疫反应，形成了疾病进展和免疫系统抑制的恶性循环，而标准治疗往往无法打破这一循环。

BMM在MM发病机制中起着重要作用，为骨髓瘤细胞提供了一个保护性的庇护所，促进它们的生长，帮助它们规避治疗干预，并促进药物耐药。骨髓瘤细胞与骨髓基质之间的相互作用激活对肿瘤生存、血管生成和免疫抑制至关重要的信号通路。打破这些相互作用对于有效的MM治疗至关重要，因为微环境显著促进疾病的持续存在和对治疗的耐药[图1]。

MM的治疗策略

MM的治疗策略与当前方案不同，它优先考虑实现高比例的MRD阴性和CR，特别是对于RRMM。数据显示，现有治疗未能实现这些目标，因为它们在确保这些终点方面效果有限[表2]。传统治疗方案通常将PIs、IMiDs和单克隆抗体（MoAbs）联合使用。这些疗法协同作用，靶向多种疾病通路，旨在消除复杂BMM中不同亚克隆的骨髓瘤细胞。尽管这种方法试图减轻肿瘤负荷并恢复免疫平衡，但其维持MRD阴性和支持长期免疫能力的能力存在不足。相比之下，CAR-T细胞疗法和BiTEs等尖端模式的策略旨在通过克服免疫逃逸和耐受性，重新点燃免疫系统识别和消灭骨髓瘤细胞的固有能力，不仅直接对抗肿瘤，还增强患者的免疫系统以进行持续的疾病监测。

此外，CAR-T细胞和BiTEs等免疫疗法代表着MM治疗的范式转变，强调重新激活免疫系统识别和清除骨髓瘤细胞的能力。这些治疗策略旨在通过输注能够特异性靶向骨髓瘤细胞的工程免疫细胞，或通过将免疫细胞与癌细胞连接以促进直接的细胞毒性活性，来克服免疫耐受和肿瘤逃逸机制。

靶向BMM也至关重要，因其涉及破坏支持骨髓瘤细胞生存、药物耐药性和免疫逃逸的结构和通路。通过干预微环境，可剥夺骨髓瘤细胞的庇护所，从而增加它们对治疗的敏感性。此外，这种策略不仅直接攻击肿瘤，还赋予患者的免疫系统维持长期疾病监测的能力。此外，靶向BMM是当代MM治疗策略的关键方面，涉及破坏使骨髓瘤细胞能够生存、发展药物耐药性和规避免疫反应的信号通路和相互作用。通过靶向微环境，这些策略旨在剥夺骨髓瘤细胞的保护性微环境（niche），使它们对治疗干预更加敏感。

总之，MM的治疗策略基于对疾病根本原因的全面了解，并运用一系列治疗药物和方法，从多个原则出发靶向疾病，从而最大限度地减少肿瘤负荷，恢复免疫微环境的平衡，实现持续缓解，并改善患者预后。

MM的治疗目标

不同深度缓解与预后的关系

在MM中，MRD对于评估患者预后至关重要，尤其是在评估CR等深度缓解方面。实现MRD阴性（即通过敏感技术无法检测到骨髓瘤细胞的存在）与延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。MRD阴性的患者比MRD阳性的患者有更长的PFS，表明他们对治疗有更深刻的反应，并且疾病进展的可能性更低。然而，尽管MRD阴性是一个强有力的预后指标，但并不能保证永久控制疾病，从而强调了持续监测和个体化治疗策略的必要性。因此，将MRD评估纳入临床实践和试验设计对于评估MM治疗的有效性至关重要。

持续MRD阴性的重要性及其对PFS的影响

持续MRD阴性是MM中的重要预后指标，对PFS有显著影响。维持12-24个月的MRD阴性与改善的PFS相关；与未能达到此状态的患者相比，维持此状态超过一年的患者有显著更高的2年PFS率（76.8% vs 27.6%）。

此外，MRD阴性是临床试验中有价值的替代终点，与各种治疗环境中的更好PFS和OS相关。而且，MRD阴性是MM在各个治疗阶段的关键预后标志物。研究表明，无论是在开始维持治疗之前还是之后12个月达到MRD阴性，都与改善PFS相关。在维持治疗开始后12个月达到MRD阴性的患者有显著更好的PFS，这与之前的研究结果一致，即在ASCT前达到MRD阴性的患者有更长的长期生存。此外，ASCT后的MRD阴性与在持续维持治疗期间类似的改善临床结局相关。

持续MRD阴性对免疫微环境的改善

在MM患者中维持MRD阴性可以增强免疫力，并改善长期生存结局，包括恢复免疫细胞功能、抑制免疫抑制细胞以及促进持续的疾病控制。来那度胺和泊马度胺等IMiDs及针对CD38的MoAbs在这种免疫增强中起着关键作用。IMiDs通过降解cereblon（CRBN，一种E3泛素连接酶适配器蛋白）来增强T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，同时抑制调节性T细胞（Tregs），从而直接靶向骨髓瘤细胞并调节免疫环境以维持MRD阴性。研究表明，早期恢复体液免疫与来那度胺维持治疗期间更长的疾病控制相关。MoAbs通过诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）来改善微环境，同时抑制调节性T细胞（Tregs）和调节性B细胞（Bregs），从而维持有效的免疫反应。此外，来那度胺维持治疗与持续的MRD阴性相结合，会导致循环辅助性T细胞的增加和耗竭T细胞及抑制性Tregs的减少，表明增强了免疫监视。在维持治疗一年后，无论患者是否接受过移植治疗，循环Tregs的频率均显著下降，这是达到深度和持久反应的患者的一个共同特征。此外，识别 MRD 持续阴性患者特有的特异性 T 细胞受体 (TCR) β序列表明特异性 T 细胞克隆型在维持应答中的作用，可能是通过识别肿瘤相关抗原。

免疫治疗的进展

CAR-T细胞疗法和BiTEs

免疫治疗中的靶向优势

CAR-T细胞疗法和BsAb疗法（通常被称为BiTEs）已经成为治疗MM的领先疗法，它们靶向B细胞成熟抗原（BCMA），后者对于骨髓瘤细胞的增殖和存活至关重要。BCMA在MM细胞上的特异性表达提供了一个独特的治疗优势，允许在不损伤健康细胞的情况下靶向清除癌细胞。然而，可溶性BCMA（sBCMA）的存在使治疗变得复杂，因为sBCMA可以拦截靶向BCMA的治疗，阻碍它们与MM细胞上的预期靶点结合。这种竞争性结合情况凸显了癌症逃避靶向治疗干预的适应性。

MM的复杂性和对当前治疗的多样化反应需要开发更具普遍适用性的治疗策略。与idecabtagene vicleucel（ide-cel）、ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）以及双特异性抗体和其他靶向BCMA的方法不同，equecabtagene autoleucel（eque-cel，CT103A）通过规避sBCMA的负面影响，确保疗效不受影响，代表着该领域的重大进步。这种eque-cel旨在减轻sBCMA的影响，从而在更广泛的患者群体中保持疗效。

BCMA是治疗MM的关键靶点，但最近的研究也强调了G蛋白偶联受体C类5成员D（GPRC5D）作为潜在的新靶点。临床前研究表明，靶向GPRC5D的CAR-T细胞可以在BCMA表达丢失的情况下对抗骨髓瘤。靶向BCMA-CD3或GPRC5D-CD3的BiTEs在经过多线治疗的RRMM患者中也显示出疗效。特立妥单抗（teclistamab）、埃纳妥单抗（elranatamab）和塔奎妥单抗（talquetamab）已经获批，然而在优化剂量、确定治疗顺序以及克服免疫逃逸方面仍面临挑战。靶向GPRC5D疗法联合现有治疗可能是一种应对MM复杂性的策略。

CAR-T和BiTEs的结构设计差异

CAR-T疗法与BiTEs之间的结构设计差异突显了通过免疫治疗靶向MM的创新性和特异性[表3]。每种方法都旨在利用免疫系统对抗癌细胞的能力，尽管它们通过不同的机制和结构组成来实现这一目标。

CAR-T疗法：结构复杂性和个性化

CAR-T疗法是治疗MM的一个开创性方法，利用基因工程技术重新编程患者的T细胞。这些经过改造的细胞配备CAR，旨在靶向肿瘤相关抗原，如在MM细胞表面广泛存在的BCMA。这种疗法的疗效依赖于CAR本身的复杂结构，由多个关键元素组成。

CAR的结构对治疗的成功至关重要。最外层部分称为胞外结构域，通常来源于抗体的单链可变片段（scFv）。该结构域的设计，特别是其与抗原的亲和力，在治疗的成功中起着重要作用。实现最佳亲和力至关重要；中等亲和力是理想的，以确保CAR-T细胞与靶细胞之间的解离时间与T细胞受体（TCR）的解离时间大致一致，大约为5-7分钟。这种平衡使CAR-T细胞能够作为“连续杀手”，持续地与并消灭多个靶细胞——这一点与BiTEs更有限的“1对1”杀伤机制形成对比。

CAR设计的多样性，从全人源到鼠源和驼源，突显了该疗法的适应性。不同来源可以靶向各种抗原表位，从而影响CAR-T细胞与靶抗原的相互作用以及对治疗本身的免疫反应的可能性。例如，cilta-cel源自驼抗体，其独特的重链结构使其成为优化CAR-T细胞疗效的微妙方法。然而，使用单重链可变结构域可能导致疗效降低，从而突显了CAR设计中所需的精细平衡。通过铰链区与胞外结构域相连，CAR为与抗原的最佳结合提供了必要的灵活性。它通过跨膜结构域嵌入T细胞膜中，为受体提供必要的结构稳定性。CAR功能的核心在于其细胞内结构域，由共刺激结构域（如CD28或4 - 1BB）与CD3ζ链融合而成。在识别抗原时，该结构域激活T细胞，触发一系列事件，导致T细胞增殖、细胞因子分泌以及对癌细胞的强烈细胞毒性攻击。这种复杂的设计使CAR-T细胞能够作为自主实体运作，以惊人的效率寻找并摧毁癌细胞。

BiTEs疗法

BiTEs疗法因其创新性地动员人体免疫系统对抗癌症而脱颖而出。与CAR-T疗法的细胞基础复杂性不同，BiTEs采用了一种独特的双重靶向机制，利用人体的T细胞来对抗癌症。这些分子经过工程改造，具有两个不同的结合位点：一个能够特异性结合肿瘤抗原，例如多发性骨髓瘤（MM）细胞上的BCMA，另一个则与T细胞上的CD3结合。通过同时结合这两个靶点，BiTEs充当一座桥梁，将T细胞与癌细胞拉近距离。这种相互作用可触发针对肿瘤的靶向免疫攻击，利用T细胞的天然细胞毒性能力。BiTE疗法的多功能性进一步体现在其结构多样性上。开发者可以根据需要定制这些疗法，包括带有Fc段的全长抗体，不仅能保留抗体招募额外免疫效应功能的能力，还可能延长其在体内的半衰期。也可以采用更小、更精简的抗体结构，省略Fc段。这种设计选择旨在减少潜在的off-target效应，并增强治疗药物穿透肿瘤微环境的能力。

免疫治疗机制的差异：BiTEs对比CAR-T

免疫治疗在治疗MM方面取得了显著进展，BiTEs和CAR-T细胞疗法的发展尤为引人注目。每种方法都代表了利用免疫系统对抗癌症的独特策略，具有不同的作用机制，在临床应用中各有优势和挑战。BiTEs通过同时结合T细胞和癌细胞，增强T细胞的激活，并将其细胞毒性活性直接指向肿瘤。BiTEs在激活T细胞直接对抗肿瘤细胞方面的精确性，最大限度地减少off-target效应和对健康组织的附带损害，比那些选择性较低的疗法具有显著优势。

相比之下，自体CAR-T细胞疗法涉及对患者的T细胞进行基因改造，使其表达能够特异性靶向肿瘤抗原的CARs。与BiTEs不同，CAR-T疗法结合体液免疫和细胞免疫的双重优势。这些经过改造的T细胞重新输入患者体内后，不仅能通过抗原识别识别和清除癌细胞，还能增殖，确保长期存在并对癌症进行监视。CAR-T疗法的关键优势在于其能够调节经过改造的CAR-T细胞和未被CAR改造的宿主免疫细胞的免疫功能[图2和表3]。

CAR-T与BiTEs在实现和维持MM MRD阴性方面的疗效对比

在治疗MM时，实现和维持MRD阴性对于改善患者预后至关重要。MRD阴性是一个强有力的预后标志物，与提高生存率密切相关。CAR-T疗法、BiTEs和抗体-药物偶联物（ADCs，如belantamab mafodotin）代表着创新的免疫治疗策略。KarMMa和CARTITUDE-1等研究为CAR-T疗法能够即使在经过多线治疗或具有高危遗传特征的人群中也能诱导持续的MRD阴性提供了有力证据。此外，CT103A在FUMANBA-1研究中展示出令人印象深刻的MRD阴性持续率，表明其在多线治疗RRMM患者中具有更强和更持久的反应。MAIC分析表明，与塞利尼索联合地塞米松和belantamab mafodotin等疗法相比，ide-cel在PFS和OS方面具有临床意义的显著提高。此外，cilta-cel在包括ORR、CR和反应持续时间（DoR）在内的各种疗效指标上均优于ide-cel。以ide-cel和cilta-cel为代表的CAR-T疗法在对传统疗法无效的RRMM患者中显示出希望。MAIC分析表明，这些CAR-T细胞疗法的MRD阴性率可能优于BiTEs甚至某些ADCs。这种优势部分归因于CAR-T细胞的作用机制，该机制涉及对患者的T细胞进行基因改造，使其更有效地靶向癌细胞，不仅可以清除肿瘤，还可能实现长期免疫监视。数据显示，与其它治疗相比，CAR-T疗法可以延长PFS和OS，为经过多线治疗的患者群体提供持久缓解的潜力。在缺乏直接的头对头试验数据的情况下，表4展示了不同CAR-Ts和BiTEs之间PFS和OS获益的间接比较。

CAR-T治疗MM

CAR-T的免疫调节和免疫监视恢复

在MM免疫治疗迅速发展的格局中，CAR-T细胞疗法因其能够诱导持续的MRD阴性而脱颖而出，尤其是在具有高危预后因素的患者中[表5]。

CAR-T细胞疗法代表着MM的个性化肿瘤学治疗领域的进步，其中BCMA CAR-T已在临床试验中显示出深远的疗效，实现令人印象深刻的MRD阴性和CR率。FUMANBA-1研究强调了eque-cel的深远和持续反应，显示出94.2%的MRD阴性率，其中80.8%的患者在输注后12个月保持这一状态。此外，在12个月时，50.0%的患者显示出CAR-T细胞水平高于定量下限（LLOQ），24个月时有40.0%的患者显示出持久性。CAR-T疗法成功的关键方面在于其双重作用，直接清除癌细胞和调节患者的免疫系统。这种免疫调节对于恢复免疫监视机制至关重要，可持续监测和清除残留的MM细胞。

重要的是，持续MRD阴性作为成功CAR-T治疗的一个标志，通常与CAR-T细胞的长期持久性有关。这种持久性不仅仅是治疗的一个副产品，而是维持疾病长期控制的必要条件，特别是在具有高危预后因素的患者中。在具有高危MM的患者中，进一步强调了CAR-T细胞持久性与持续MRD阴性的关系。研究进一步揭示，具有高危细胞遗传学、BCMA表达升高以及接受桥接治疗的患者在维持MRD阴性方面具有显著更高的风险比。

高质量T细胞采集和冷冻保存至关重要

外周血单个核细胞（PBMCs）的分离是自体CAR-T细胞治疗过程的第一步。从外周血中获得足够的活性PBMCs可以确保成功生产出高质量T细胞的CAR-T细胞。影响T细胞质量的关键因素包括高的CD4/CD8比率、未分化T细胞的高比例以及调节性T细胞（Tregs）的低数量，较高的CD4/CD8比率和低分化T细胞比例与改善的T细胞质量和增强的临床缓解相关。同时，一项临床研究的证据表明，早期收集PBMC可以保持T细胞质量，并最大化CAR-T细胞产品的质量。与标准收集组相比，早期单次收集的患者显示出显著更高的CD4+/CD8+比率和更大的幼稚T细胞比例。

探索CAR-T疗法作为MM早期治疗的潜力

在MM治疗中探索CAR-T疗法处于个性化医学的前沿，预示着高危NDMM管理的范式转变。在25 - 30%的NDMM患者中发现了高危遗传异常，这些患者的OS不足3年，对创新疗法的需求从未如此之大。KarMMa-4[87]和CARTITUDE-2[88]等试验的有希望的结果为在高危NDMM和早期治疗场景中探索CAR-T疗法铺平了道路。此外，CAR-T疗法从最初批准用于三线治疗，现在已获批准用于二线和三线治疗。最近的研究（包括CARTITUDE-4和KARMMA-3）通过在后期治疗线中展示CAR-T疗法的疗效，进一步验证了这一进展。

此外，正在进行的研究正在探索CAR-T疗法作为高危患者的一线治疗，初步数据表明与标准治疗相比显著提高疗效。值得注意的是，eque-cel在治疗高危NDMM患者方面显示出有希望的疗效和安全性，如FUMANBA-2研究（NCT05181501）的新数据所示。除了CAR-T细胞和BiTEs外，ASCT在过去二十多年里一直是NDMM的标准治疗方法，与传统化疗相比可实现更高的CR率，并提高无事件生存期和OS。ASCT（特别是在成功诱导治疗后）显示出30%到50%的CR率和低毒性死亡率（<5%），这促使人们持续评估其在新疗法组合中的作用。ASCT提供潜在的抗骨髓瘤效应，但其有效性受到移植物抗宿主病等并发症和不一致的生存获益的影响。正在进行的临床试验对于确定在不断发展的疗法背景下MM的最佳治疗范式至关重要。

多发性骨髓瘤创新治疗策略的局限性和缺点

CAR-T细胞疗法和BiTEs在治疗RRMM方面显示出希望，但两者都面临重大挑战。特别是BCMA CAR-T疗法，受到抗原逃逸、细胞持久性差和免疫抑制肿瘤微环境等问题的限制。此外，高昂的成本和漫长的生产过程进一步限制了患者的可及性。BsAbs虽然实现了25%到100%的ORR，但效果不一致，并且存在细胞因子释放综合征和其他毒性的风险。因此，对联合疗法的研究对于提高CAR-T和BsAbs治疗MM的安全性、有效性和可及性至关重要。

结论和未来方向

作者探讨了免疫治疗对MM治疗格局的变革性影响，强调了其在推动寻找更有效、更具针对性的干预措施方面的作用。CAR-T疗法和BiTEs的出现（特别是靶向BCMA的疗法）标志着一个关键的进步，不仅在减轻肿瘤负荷方面显示出显著的疗效，而且在实现和维持微小残留病（MRD）阴性方面也取得了成效。然而，治疗耐药性仍然是一个严峻的挑战，因为多发性骨髓瘤及其微环境的动态特性可能导致抗原阴性变异体的出现，从而降低靶向治疗的有效性。此外，CAR-T疗法和BiTEs对免疫系统的强烈激活可能导致严重的副作用，需要谨慎管理。

尽管取得了这些进展，但挑战仍然存在，包括优化疗效、管理相关毒性以及药物的可及性。未来的研究对于探索早期治疗、识别BCMA之外的新靶点以及完善CAR-T结构设计至关重要。

参考文献

Fu, Chengcheng; Zhai, Yingying; Yan, Lingzhi; Jin, Song; Shang, Jingjing; Shi, Xiaolan; Wu, Depei. Redefining multiple myeloma treatment: Advances, challenges, and future directions in immunotherapy. Chinese Medical Journal ():10.1097/CM9.0000000000003655, August 08, 2025. | DOI: 10.1097/CM9.0000000000003655

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