A20单倍体不足（HA20）患者出现中枢神经系统（CNS）症状的情况较为罕见，相关报道有限。本文描述了一例此前被随访为贝赫切特综合征（又称白塞病）、成年后出现中枢神经系统症状的HA20患者。一名 38 岁日本男性，自 28 岁起在另一家医院被随访为不完全型贝赫切特综合征，因急性起病的复视和持续性打嗝（严重至引起呕吐）就诊。尽管根据患者病史怀疑为神经贝赫切特综合征，但未能明确诊断。患者在短期内出现短暂复视发作，脑磁共振成像T2液体衰减反转恢复序列图像显示脑白质内非特异性高信号。患者最初接受小剂量泼尼松龙和秋水仙碱治疗，但仍持续低热、反复口腔溃疡和生殖器溃疡。基因panel检测显示TNFAIP3基因存在变异，即c.259C>T无义突变。由于此前有报道在HA20患者中发现相同变异，故该患者被诊断为HA20。患者对糖皮质激素和秋水仙碱治疗反应有限，在开始肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗后症状有所改善。TNFAIP3基因c.259C>T无义变异此前在中国和法国有报道，本次为日本首例报道，被认为是罕见的HA20合并中枢神经系统受累病例。

背 景

2016 年，Zhou等人报道了一种新的自身炎症性疾病，该疾病在幼年时表现出类似贝赫切特综合征的症状，由TNFAIP3基因的胚系杂合变异引起，并将其命名为“A20单倍体不足”（HA20）。突变的TNFAIP3基因编码的A20蛋白表达减少一半，导致炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1（IL-1）失调。在HA20患者中，此类炎症细胞因子的过度产生被认为会在幼年时引起类似贝赫切特病的症状，例如复发性口腔溃疡、发热、关节痛和胃肠道溃疡。此外，已有并发自身免疫性疾病的报道，如桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮（SLE）和自身免疫性肝炎，以及其他各种症状，包括白癜风、淋巴组织增生性改变和葡萄膜炎。持续的炎症导致多个器官进行性损伤。迄今为止，已报道约 200 例病例，大多数患者在儿童期确诊。一些患者是在有患病儿童的家庭中于成年期确诊的。出现中枢神经系统（CNS）症状的患者更为罕见，相关报道有限。本文描述了一例此前被随访为贝赫切特综合征、成年后出现中枢神经系统症状的HA20患者。

TIPS｜A20单倍体不足（HA20）

A20单倍体不足（haploinsufficiency A20，HA20）是一种由于编码A20蛋白的肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3）基因突变所致的罕见自身炎症性疾病。A20的主要作用是参与炎症负调控。当TNFAIP3基因发生突变，其等位基因仅能表达正常水平 50% 的蛋白质，这不足以维持其正常生理功能，从而导致促炎因子白细胞介素（interleukin，IL）1、6、8、10及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α等表达增多，继而出现以反复口腔及外阴溃疡、周期性发热、关节炎、胃肠道受累、眼炎等为突出临床表现的一种疾病，并可以检测到多种自身抗体，即为HA20。HA20最早在 2016 年由Zhou等首先报道，因其临床症状与白塞综合征（Behçet’s syndrome，BS）相似，且具有家族聚集性，因此被称为“家族性白塞综合征”。由于HA20的临床表现与自身免疫性疾病难以鉴别，常常被误诊为幼年特发性关节炎、类风湿关节炎、成人Still病、系统性红斑狼疮等，部分患者还合并1型糖尿病及自身免疫性甲状腺炎。

HA20是常染色体显性遗传疾病，致病基因TNFAIP3基因由 790 个核苷酸构成，共有9个外显子，目前已知的绝大多数基因突变位点在编码区的外显子上，少部分在非编码区内含子上（通过功能验证得知），还有一部分为整个或者跨区域基因片段缺失。

▲摘自《A20单倍体不足临床特征与基因型表型的关联》

▲摘自《86个罕见病病种诊疗指南（2025年版）》

病 例

患者男，38 岁，因起病时间不明的复视和持续性打嗝就诊。患者 28 岁时曾有发热、口腔溃疡、关节痛、附睾炎、生殖器溃疡和毛囊炎病史，此前在另一家医院被诊断为不完全型贝赫切特综合征。患者一直自行服用秋水仙碱和小剂量泼尼松龙（PSL），剂量为 0-5 mg/天，用于治疗口腔和生殖器溃疡。磁共振成像（MRI）未观察到明显的脑干病变，患者接受了保守治疗。然而，6 个月后，患者反复出现复视，持续约 4 天，伴有头痛和低热；因此，患者自行将PSL剂量增加至 6-10 mg/天。尽管症状有所改善，但考虑到患者可能患有神经贝赫切特综合征，遂收治入院进一步评估和治疗。

入院时，患者生命体征在正常范围内，体格检查发现既往存在的口腔溃疡，但无新发皮肤病变（包括结节性红斑）。神经系统检查结果无异常，无复视迹象。实验室检查结果显示：白细胞计数 7030 /μL，血红蛋白水平 14.7 g/dl，血小板计数 33.5×10⁴ /μL，C反应蛋白水平 1.67 mg/dL，无肝肾功能障碍迹象。凝血功能检查和尿常规结果无异常。抗核抗体呈弱阳性，滴度为 80×，呈斑点型，但其他自身抗体（包括抗dsDNA、抗Sm、抗CLβ2GPI、抗心磷脂、抗水通道蛋白4、抗MOG和抗SS-A抗体）均为阴性，不符合系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病的分类标准。尽管患者 28 岁时被诊断为不完全型贝赫切特综合征（incomplete BD），但他未携带HLA-B51等位基因，针刺试验结果为阴性。患者 36 岁时曾疑似非典型分枝杆菌感染，但Capilia MAC抗体ELISA检测和痰培养结果均为阴性。无自身免疫性或自身炎症性疾病家族史，包括贝赫切特综合征。

▲白塞病分类（https://eyewiki.org/Behcet_Disease）

符合3个主要标准或眼部受累并伴有1个其他主要并发症的患者被归类为不完全型

研究人员进行了全面检查以确定视力障碍和炎症标志物升高的原因。脑MRI显示脑深部白质弥漫性模糊的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列高信号。未观察到明显的肿瘤病变、脑室病理性扩大、异常信号或脑干萎缩。弥散MRI未显示梗死，磁共振血管造影未发现明显狭窄或动脉瘤（图1）。颈、胸、腰椎MRI未发现明显异常。脑脊液（CSF）分析显示，CSF IL-6水平为 17.8 pg/ml（血清IL-6为2.6 pg/mL），CSF sIL-2R水平低于商用检测灵敏度（<100 U/ml），CSF细胞计数为2/μL（淋巴细胞 2 个；多形核白细胞 <1 个）。包括抗酸杆菌和普通细菌在内的CSF培养结果均为阴性。未进行PSL的自行调整，患者继续服用PSL，剂量为3.5 mg/天。根据神经贝赫切特综合征诊断的国际共识推荐标准，确诊神经贝赫切特综合征必须满足以下所有标准：①符合 1990 年国际研究组标准或任何其他当前或未来公认的贝赫切特综合征标准；②确认神经系统综合征（具有客观神经体征）由贝赫切特病引起，并得到神经影像学和/或CSF分析所见的相关特征性异常支持；③没有更合理的解释可以解释神经系统表现。作为参考发现，也有研究指出脑脊液检查显示炎症改变，如细胞数、蛋白质浓度和IL-6水平升高。在本例中，间隔 3 周后重复CSF分析显示CSF IL-6水平降至 6.7 pg/mL。该患者的CSF和MRI影像学数据与神经贝赫切特综合征的典型表现不符。

▲图1 头部磁共振成像（黄色箭头）显示深部白质弥漫性微弱高信号

胸部计算机断层扫描（CT）显示双肺野中心小叶结节状阴影，伴有支气管扩张，提示非结核分枝杆菌感染和慢性呼吸道感染，过去一年病情好转，无新阴影或胸腔积液。腹部增强CT未发现任何明显提示发热或炎症来源的迹象。痰标本的普通细菌和抗酸杆菌培养均为阴性。上下消化道内镜检查仅发现胃底腺息肉，无消化道溃疡等其他异常。眼科检查未发现任何明显提示葡萄膜炎或导致复视的视觉功能障碍的眼部异常。

经过进一步检查和门诊观察，患者出现双侧耳鸣和右耳听力下降。诊断为急性感音神经性听力损失，开始服用 20 mg泼尼松龙（PSL），听力得到改善。随后PSL剂量逐渐减至 5 mg。之后观察到随着PSL剂量的略微增加，神经系统症状有所改善，且每月约出现一次发热或低热。考虑到患者自 10 岁起有复发性口腔溃疡病史，研究人员怀疑其为遗传性周期性发热综合征。遂进行遗传性自身炎症性疾病相关基因panel检测，包括ADA2、NLRC4、TNFAIP3、MEFV、TNFRSF1A、NRLP3、NLRP12、MVK、PLCG2和NOD2。结果显示TNFAIP3基因存在杂合变异，具体为c.259C>T（R87X）（表1）。该变异此前在两个HA20家系中已有报道。

▲表1 通过基因检测发现的与自身炎症性疾病相关的变异

为确认TNFAIP3变异是否与疾病相关，研究人员采用既往报道的方法对该基因进行了变异功能分析（图2）。将myc标签的TNFAIP3野生型和突变型质粒载体转染至A20缺陷型人胚肾（HEK）293细胞，并以pcDNA3.1+myc空载体作为对照。此外，细胞还共转染了核因子κB（NF-κB）报告基因测定质粒。孵育 24 小时后，细胞在无刺激或20 ng/ml TNF-α刺激条件下培养 6 小时，随后进行细胞回收。接着，通过荧光素酶报告基因活性测定检测发光强度。本病例中发现的R87X变异显示出显著高于野生型的荧光素酶活性，表明这是一种致病性变异，其对NF-κB活性的抑制功能受损。基于这些发现，患者被诊断为HA20。如表1所示，NLRP3和PLCG2基因中发现的变异被评估为与疾病相关性有限。另有报道称RELA基因变异可导致单基因贝赫切特综合征样症状。研究人员进一步对RELA基因进行了检测，但未发现变异。随后通过询问重新评估了患者的家族史和症状。

▲图2 TNFAIP3基因变异功能分析结果

患者的亲属，即其姐姐（II-2）、侄女（III-1）和女儿（III-3），除先证者（II-3）外，均出现提示HA20的口腔溃疡症状（图3A）。目前尚未对其任何亲属进行基因检测。最初怀疑为神经贝赫切特综合征时，患者接受了增加剂量的PSL及甲氨蝶呤（12 mg/周）的额外治疗，但治疗反应不佳。明确诊断后，鉴于有非结核分枝杆菌感染病史，进行了支气管镜检查并获取组织培养，确认无明显病原体。在向患者解释存在一定感染风险并获得其同意后，开始给予阿达木单抗治疗。开始阿达木单抗治疗后，口腔溃疡消失，炎症指标首次转为阴性，此后未再出现复视发作。因腹泻停用秋水仙碱，并将泼尼松龙逐渐减量至 2 mg/天（图3B）。

▲图3（A）患者家系；（B）临床病程

讨 论

本报告描述了一例贝赫切特综合征随访期间出现神经系统症状并最终诊断为HA20的病例。关于HA20，本病例中观察到的TNFAIP3基因变异c.259C>T（R87X）已在来自中国和法国的两个家系中得到确认。该变异未在日本东北医学生物样本库机构（Tohoku Medical Megabank Organization）的基因组数据库中注册，且根据基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database）的注册信息，这是一种极为罕见的变异（表1）。此前尚未有关于TNFAIP3基因c.259C>T（R87X）变异的功能分析报道，本研究首次开展此项分析，证实该变异与野生型相比对NF-κB活性的调控显著受损，因此判定为致病性变异。

本病例最初疑似神经贝赫切特综合征，患者接受了剂量增加的PSL及甲氨蝶呤（12 mg/周）的额外治疗，但治疗反应不佳。脑脊液分析证实IL-6水平升高，但关于神经贝赫切特综合征患者脑脊液IL-6的正常预期水平知之甚少。Hirohata等先前报道，以 16.55 pg/ml为临界值时，脑脊液IL-6是诊断慢性进行性神经贝赫切特综合征的有用生物标志物。此外，他们还报道了神经贝赫切特综合征诊断算法，但该患者脑脊液IL-6水平为 17.8 pg/ml，处于临界值。Adeeb等人报道，RELA功能丧失突变可通过受损的NF-κB信号传导导致贝赫切特病样皮肤黏膜溃疡性综合征和视神经脊髓炎。考虑到RELA基因变异的可能性，我们对RELA基因进行了检测，但未发现变异。

尽管全球已有HA20患者出现中枢神经系统（CNS）症状的报道，但较为罕见。Kadowaki等人在一项总结东亚地区HA20病例的研究中指出，4.2%（71 例中的 3 例）的患者出现CNS症状，提示HA20中CNS症状较为罕见。最初诊断为贝赫切特综合征后最终确诊为HA20的病例报道较为零散。通常，神经贝赫切特综合征的病变倾向于发生在脑干、间脑和基底节区，而HA20的CNS病变据报道分布于整个大脑皮层至脑血管。已有坏死性肉芽肿性炎症、小血管炎和中枢静脉血栓形成等多种脑组织病理学改变的报道。在HA20合并CNS受累的病例中，脑脊液细胞计数因病例而异，部分病例在正常范围内，部分病例则因无菌性脑膜炎而显著升高。Elhani等人对TNFAIP3序列变异患者的研究进行了系统文献综述，报道 177 例患者中有 17 例（9.6%）表现出广泛的CNS症状，包括脑实质异常病变以及由新生儿心脏骤停引起的不明原因发育障碍、癫痫和脑瘫。表2显示了仅存在脑实质异常病变或脑脊液检查异常的HA20患者的特征。仅病例11和12来自同一家系，其余均来自独立家系。除病例12外，其他病例的CNS症状出现时间约为 10-20 年。

▲表2 本文病例与其他已发表的以中枢神经系统受累为特征的A20单倍体不足病例的比较

HA20是一种临床表现高度异质的单基因自身炎症性疾病，即使在同一家系中也存在临床异质性。本文报道了一例罕见的合并中枢神经系统（CNS）受累的HA20病例，患者携带TNFAIP3基因c.259C>T（R87X）变异，该变异此前在中法两个家系中被确认，为首次报道其功能分析，证实其通过显著削弱NF-κB活性调控而具有致病性。

患者最初疑似神经贝赫切特综合征，经基因检测确诊HA20，其亲属（姐姐、侄女、女儿）存在口腔溃疡症状但未行基因检测。CNS症状在HA20中罕见（东亚病例中占 4.2%），本例表现为复视和感音神经性听力损失，影像学可见深部白质FLAIR高信号，脑脊液IL-6水平达17.8 pg/ml（临界值 16.55 pg/ml）。目前HA20合并CNS症状的基因型-表型关联尚不明确，OTU域和ZnF域变异均有报道，可能与修饰基因、表观遗传及环境因素相关。

治疗方面，患者对糖皮质激素联合甲氨蝶呤反应不佳，改用阿达木单抗后口腔溃疡消失、炎症指标转阴，泼尼松龙成功减量至 2 mg/日。HA20治疗推荐以症状为导向，生物制剂（如TNF-α抑制剂）常用于重症病例，JAK抑制剂可能对生物制剂抵抗且存在I型IFN信号的患者有效。鉴于HA20常染色体显性遗传模式，需重视遗传咨询及下一代发病风险评估。目前HA20合并CNS受累的长期预后不明，需进一步积累病例以明确病因及优化治疗策略。

HLA-B51基因检测可用于辅助白塞病遗传风险评估。全外显子组测序遗传病检测可检测TNFAIP3基因，用于辅助A20单倍体不足诊疗。

表1 绘真医学白塞病HLA-B51基因检测简介

参考文献：

Shirai H, Saito-Sato N, Horiuchi E, Kikuchi H, Kadowaki S, Ohnishi H and Suzuki T (2025) Case report: Adult case of A20 haploinsufficiency suspected as neuro-Behçet disease. Front. Immunol. 15:1508307. doi: 10.3389/fimmu.2024.1508307

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