乙肝五项是当前健康体检和各科室住院患者最常实施的检测项目之一，主要用于筛查乙型肝炎病毒（HBV）感染状况、评估普通人群对HBV的免疫力水平以及判断乙肝疫苗接种的必要性。单项指标阳性的临床解读通常较为明确，可在体检报告或经治医师处获得解答。而诸如HBsAg、HBeAg和抗-HBc同时阳性的“大三阳”，HBsAg、抗-HBe和抗-HBc同时阳性的“小三阳”，以及HBsAg与抗-HBc阳性的“小二阳”等常见模式，因明确关联乙型肝炎的感染状态，已广为人知。

除此之外，还存在一些相对少见但具有重要临床意义的组合模式，其中部分模式在近年来的研究进展中获得了新的证据支持，甚至刷新或颠覆了既往认知，其潜在的临床价值尚未得到充分重视。本文拟针对这几类模式进行阐述。

01 抗-HBc与抗-HBs同时阳性

随着“两对半”定量方法的问世，抗-HBc与抗-HBs同时阳性的发现几率大为增加。目前的研究显示，其同时阳性具有以下临床意义：①曾接种过乙肝疫苗，由于某些的疫苗纯度问题，其中除含有HBsAg之外还混杂了少量抗-HBc，因此出现二者的同时阳性，此时表明被检查者对HBV已经具备了抵抗力，抗-HBc对人体健康无影响；②既往隐匿感染过HBV，目前已被清除，并产生了抗-HBs和抗-HBc，相当于自然接种了一次乙肝疫苗，通常这种自然感染，除出现抗-HBs外，抗-HBe/抗-HBc也可能阳性; ③少数应用抗HBV药物或乙肝免疫球蛋白后，导致HBV出现逃逸性变异者。此时往往伴有肝功能或肝硬度等表示病情活动的情况伴随，需进一步做肝脏影像学和HBVDNA排查。也就是说，大多的二者同时阳性是好的，无传染性、不需要治疗，极少的需排除存在一定传染性的隐匿性感染。

02 HBeAg和抗-HBe同时阳性

既往认为乙肝“两对半”在人体的表达有其内在规律和顺序，通常随着抗原的消失，抗体才出现。同时表达这两种抗原抗体临床少见。但目前随着抗HBV治疗的普及和检测技术敏感性的提高，同时阳性的病例在增多。由于HBeAg为HBV核心基因编码蛋白，阳性反映HBV复制和传染性，也是急性感染的早期标志。急性期血清中HBeAg消失预示预后良好，一直阳性则提示病毒持续复制，肝病易反复活动，预后较差。

抗-HBe一般于HBeAg消失后出现，多表明病毒部分清除，传染性降低，病情缓解。“大三阳”由免疫清除期进入非活动期时，HBeAg逐渐降低，抗-HBe则渐升高，为HBeAg的血清转换。临床常把这种转换作为目前抗HBV治疗有效的主要指标之一。但此过程中HBeAg与抗-HBe并非此阴彼阳、毫无交集，在HBeAg还未完全消失而抗-HBe已开始产生时，HBeAg与抗-HBe将以免疫复合物的形式出现，这是HBV免疫应答过程中的一个必然阶段，若检测试剂盒足够灵敏，则可检测出这两种血清标志物共存二者同时阳性是CHB的一个不典型血清学模式，临床意义尚有争议。

↓ 一般常见于：

① 抗病毒治疗发生应答期间：应用NAs及长效干扰素发生应答者，最早的血清学转换是HBeAg阴转而抗-HBe变阳，有时此转变过程的交替期可能正好被测得，显示二者的同时阳性，这往往成为治疗有效的早期线索，可为临床提供指导依据，是国内指南推荐的CHB满意治疗终点的主要标志之一；

② 不同检验方法的灵敏度差异：如化学发光法检测试剂的灵敏度高于传统的酶联免疫法，也就意味着前者检测出同阳的概率更高，更能够反应病人真实的免疫应答状态，检测到低浓度的HBeAg和抗-HBe；另外不同发光厂家试剂盒的检测灵敏度也不尽相同。

③ HBV不同基因亚型影响：有研究表明，在接受NAs治疗的HBeAg阳性者中，感染病毒C1基因亚型者较B2、C2 亚型者有更好的治疗应答，与B2、C2亚型者相比，C1亚型者NAs治疗104 周时的病毒学应答率、HBeAg血清学转换率均更高，且基因型耐药发生率较低，转换期间可测得二者同时阳性。

④ HBV基因变异：如感染了基本核心启动（BCP）区T1762/A1764和/或前C区A1896终止密码子发生变异的病毒株，使部分人呈现双阳性，并且可能影响到NAs治疗的应答，此模式在接受抗HBV治疗中者可见。

⑤ “假阳性”：二者的双阳性还需注意试剂和操作过程导致的假阳性如试剂一步法引起的钩状效应、洗板不净、标本离心不完全、纤维蛋白或红细胞夹杂等，有研究表明53例酶标法初检为双阳的标本，用HBeAg中和试验后发现仅19例是真正同时阳性。

除上述意义外，在2023年第32届亚太肝脏研究协会会议（APASL 2023）上，国内公布了一项新的研究，旨在评估二者同时阳性与HBeAg清除和血清转化之间的关系，共纳入840例未抗病毒的HBeAg阳性CHB患者，发现86例（10.2%）HBeAg和抗-HBe同时阳性，与抗-HBe阴性患者相比，二者同时阳性的患者年龄更大，纤维化程度更高，而血清HBsAg、HBeAg水平和HBVDNA水平更低。中位随访21.6个月，与抗-HBe阴性者相比，二者同时阳性者的累积HBeAg清除率和HBeAg血清转化率显然更高。

通过多变量Cox回归分析显示，基线时HBeAg和抗-HBe同时阳性与较高的HBeAg清除率和HBeAg血清转化率显著相关，此类患者更易实现HBeAg清除和血清转化。

03 HBsAg和抗-HBs同时阳性

目前全球范围内，HBV感染人群中二者同时阳性的流行率低于10%。中国约为2.4～5.8%。在五项乙肝标志物中，HBsAg与抗-HBs是相对应的一对抗原-抗体。

一般HBV感染后如若能被完全清除，HBsAg就会消失，抗-HBs则逐渐产生，也可在HBsAg滴度接近消失前，抗-HBs滴度逐渐升高。药物治疗应答良好的CHB，发生HBsAg/抗-HBs的血清转换，抗-HBs通过中和HBsAg而清除HBV，进而实现从HBsAg到抗-HBs的血清学转变的CHB临床治愈目标，也是人体对HBV的正常免疫效应。但在部分病例中也会出现HBsAg与抗-HBs并存的现象，这种特殊的血清学模式于1976年在国外被首次报道。

↓ 产生原因如下：

① 可能感染了不同亚类的HBV，即某一血清型亚型感染后，诱生了该型的特异抗-HBs，随之又感染了另一新的亚型HBV，重新出现了HBsAg，原先产生的抗-HBs不能识别与中和后感染的HBV，故在血清中出现HBsAg、抗-HBs并存。已知HBsAg至少存在10个血清亚型，使机体相应产生不同的抗-HBs，当机体所拥有的抗-HBs与感染的HBV非相对应的血清亚型时，常规的检测无法针对相应血清亚型加以进行区分，就会出现共存现象。HBsAg存在免疫优势表现位“a”，“a”决定簇的抗体可对所有亚型的HBV感染提供保护性免疫，但其它亚型抗体并无交叉保护作用。

② 基因突变：已有研究表明，HBsAg/抗-HBs同时阳性与位于HBV S基因的主要亲水区“a”决定簇的氨基酸序列变异相关。S基因“a”决定簇（aa124-147）的变异改变了HBsAg的构型，并逃逸了宿主的免疫系统识别，造成病毒持续或重复感染，这可能是导致此种特殊类型血清学模式的机制之一。此外，HBsAg/抗-HBs同时阳性可能与 S基因“a”决定簇内氨基酸序列的累积变异相关。再则，前-S2翻译起始密码子或前-S1的基因缺失突变诱导假性表面蛋白的表达，也可能为同时阳性的形成机制。S基因的多位点变异，可使野毒株产生的抗-HBs与变异株HBsAg的结合力下降，从而导致二者共存。二者同时阳性患者前-S区变异的比例更高，且与肝癌（HCC）的发生密切相关。

③ CHB患者，在感染初期可能存在一个抗原-抗体动态平衡阶段，这也是HBsAg与抗-HBs共存的因素之一。在HBV感染恢复期，HBsAg未完全消失，而抗-HBs已产生。HBs与抗-HBs同时存在的内在机制可能是HBV血清标志模式转换的中间状态。

④ 少见情况为HBV2这种嗜肝病毒感染，其HBsAg的DNA序列与HBV有同源性，故可检出HBsAg，但自动或被动产生的抗-HBs不能中和HBV2病毒，导致HBsAg与抗-HBs共存。

⑤ HBV感染的恢复期，患者体内存在HBsAg-抗HBs的免疫复合物，未被清除的HBsAg-抗HBs免疫复合物存在，是HBV和抗-HBs共存现象的原因之一。

⑥ 假阳性：检测试剂品质差异也可造成二者共存，由于试剂、样品、操作等因素而导致的一些非特异性反应，即为假阳性，需进行复查或采用其他方法验证，以保证检验结果的准确性。可采取不同试剂盒复检比对以尽可能地减少检验误差。

一个可靠的抗-HBs测定方法应能检测针对HBsAg的各种抗体，包括HBsAg的“a”和各种亚型特异决定簇。试剂生产厂家应使用一致的抗原或表位来制备抗-HBs检测试剂盒，以改善抗-HBs测定的标准化，从而改善不同试剂和不同实验室间结果的可比性。另外，检测灵敏度提高的过于敏感，也会出现假阳性的情况。

一项韩国的临床研究对2341例CHB患者进行长达5.4年的随访，发现其中7.1%二者同时阳性，且此类患者的HBsAg血清学转换率更高，但HCC的发生风险为二者同时阴性者的3.08倍。也有研究提示，HBsAg/抗-HBs同时阳性是发生HCC的独立危险因素，尤其是“低”HBsAg/“高”抗-HBs水平且HBV DNA高载量的患者，认为二者同时阳性后疾病进展可能更为迅速。

对但此种血清学模式与肝纤维化间的相关性研究有小样本报道，38%同时阳性的CHB患者存在严重肝纤维化（F3-4）但仅有8例入组。

近日，国内一项发表于美国医学会杂志JAMA子刊研究这一较少见血清学模式的流行率及其与肝纤维化程度的关系，纳入CHB患者6534例，发现二者同时阳性的占比为4.2%，与抗-HBs阴性的CHB者相比，该人群年龄更大、血清转氨酶、HBV DNA水平、HBeAg阳性率更高，而血小板、HBsAg水平更低。通过多种无创检测手段评估肝脏纤维化/肝硬化程度发现，同时阳性患者的显著肝纤维化、肝硬化的比例更高。

多元回归分析发现，同时阳性是显著肝纤维化和肝硬化的独立危险因素。进一步亚组分析显示，在HBeAg阴性患者中，二者同时阳性是显著肝纤维和肝硬化的独立危险因素，而在HBeAg阳性患者中，HBsAg/抗-HBs同时阳性仅与显著肝纤维化相关。对其中303例接受肝活检者，发现HBsAg/抗-HBs同时阳性者显著肝纤维化（S≥2）、肝硬化（S4）的比例显著高于HBsAg阳性/抗-HBs阴性的患者。

04 抗-HBe与抗HBc同时阳性

主要提示有两种可能：既往曾经感染过HBV，目前处于感染恢复期，无传染性；另一种是目前新近刚刚感染了HBV的“窗口期”，数月内此两种抗体往往先于HBsAg出现，呈现出抗-HBe与抗HBc同时阳性的情况，有无HBV活动及传染性需进一步做HBVDNA检测结果判定。

05 抗-HBs、抗-HBe、抗HBc三项同时阳性

常见于接种乙肝疫苗后，表面抗体已产生，而抗-HBe、抗HBc尚未转阴；也可能是感染HBV后，机体正好处在病毒清除过程中或已经清除，抗-HBe、抗HBc尚未完全消失，可存在多年，往往无HBVDNA复制和传染性。

06 罕见情况

乙肝五项全阴而HBV DNA阳性，这就是近年国内外屡有报道的隐匿性HBV感染（OBI），为当前肝病领域关注的热点之一。指HBsAg甚至乙肝五项可能全部为阴性，但在肝/血清中仍存在具有复制能力的HBVDNA。此种HBVDNA一般＜200IU/ml，呈低病毒血症状态。

依HBV的血清学结果的不同，OBI分为两种：血清学阳性OBI，血中可检测到抗-HBc/抗-HBs，为OBI的主要类型，占80%；另一类是血清学阴性OBI，即无抗-HBc和抗-HBs等标记，仅有血或肝内的HBVDNA阳性，颇为罕见，仅在临床检验中被偶遇，一旦发现宜特别谨慎。

曾有一患者乙肝肝硬化、门脉高压史7年的患者，未抗病毒治疗，此间共进行5次乙肝五项检测，均为全阴，而最后1次同时偶然被送检了HBVDNA，结果为105IU/ml，且复查两次无误而被确认为OBI。究其原因，可能系患者HBV基因存在前S1区、前S2区、S区或C区等发生基因突变，导致HBsAg合成减少甚至缺失，另外病毒的S区突变，导致突变的HBsAg无法被目前检测试剂捕捉，产生了假阴性HBsAg结果。通常肝活检标本中可检测到HBV标志物，是诊断OBI的金标准，但临床难以广泛开展，目前OBI的诊断，主要看HBV血清标志物（尤其抗-HBc）。

在美国，抗-HBc阳性者不能献血，就是基于摒除OBI的考量。目前OBI多数为意外/偶然被迫发现，对既往有乙肝病史而乙肝五项阴性者，可能是最重要的临床线索之一，期待超敏HBVDNA检查技术的普及，使更多OBI者由冰山下浮出水面。临床即便肝功能“正常”的单项抗-HBc定量阳性者，亦需慎重等待，最好定期检测肝彩超、HBVDNA等指标，不可仅凭ALT在正常值范围而机械判读。

以上6种乙肝五项的组合模式虽然较为少见，但也仅仅是相对于“大三阳”、“小三阳”这些重要的具有明确的传染性组合而言的。囿于我国HBV感染的常见性及既往隐匿性感染群体存量的大量积淀，且HBV感染后通常悄无声息，不做相应检查十分容易疏漏。因此正确认知与解读乙肝五项的这些不同模式的确切意义并加以恰当处理就显得尤为重要。

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