胃癌，尤其是肠型胃癌，常发源于胃黏膜内一系列癌前病变区域，包括幽门腺化生和肠上皮化生（IM）。这些癌前状态是胃黏膜长期炎症和损伤的产物，尤其是慢性幽门螺杆菌感染导致的胃壁严重萎缩和壁细胞丧失。研究显示，严重的胃萎缩会显著增加胃癌手术切除和幽门螺杆菌根除后患者发生异时性胃癌的风险。尽管内窥镜监测可以早期发现胃癌，如何有效逆转癌前状态仍是临床难题，目前尚无靶向治疗手段专门用于胃癌前病变的干预。

近年来，动物模型研究揭示细胞信号通路中的MEK-ERK途径在胃黏膜化生及癌变过程中起关键作用。特别是小鼠和沙鼠实验表明，通过MEK抑制剂阻断该信号通路，可以阻止胃黏膜从幽门腺化生向肠上皮化生甚至不典型增生的进展，同时刺激正常胃黏膜祖细胞的再生。这一发现为临床应用MEK抑制剂用于胃癌前病变提供了理论依据。

本研究旨在评估短期低剂量MEK抑制剂治疗经手术或内镜切除的肠型早期胃癌患者残留胃癌前病变的安全性及有效性，探索MEK抑制剂在胃癌预防中的潜在价值。

研究设计与方法

本项为一项开放性、单臂、I期临床试验（注册号NCT04454476），共招募15例至少1年前完成早期（I期）肠型胃癌切除且无复发证据，但胃内仍存在广泛胃癌前病变（主要为IM）的患者。所有患者均于入组前至少2年成功根除幽门螺杆菌。 患者接受为期2周的口服MEK抑制剂（1 mg/天）治疗，治疗后于1个月及1年进行随访内镜检查及胃黏膜活检。内镜评分采用8分制京都胃炎评分系统评估胃黏膜病变程度。活检标本根据改良Sydney系统采集，重点评估壁细胞数量及IM程度。安全性通过血压、眼科及心脏超声检查监测不良事件。

研究结果

1、安全性良好：15例患者中仅1例出现轻度血压升高，停药后恢复正常，无严重不良反应或眼科、心脏功能异常。

2、内镜表现改善显著：治疗前11例患者胃黏膜病变严重（评分≥5），4例中度（3-4分）。治疗后1个月及1年，胃黏膜皱襞变薄，京都评分显著下降，提示病变缓解。同期对照组未见显著变化。

图：15 例接受曲美替尼治疗的已切除 I 期胃癌患者的内镜及组织病理学改变

3、壁细胞数量增加：胃体部活检显示治疗后壁细胞含量显著升高，提示胃酸分泌功能有望恢复。

4、肠上皮化生显著减少：胃体部幽门弯及大弯活检中IM腺体数量明显下降，尤其1年随访时效果最明显。胃窦部IM改善较轻微，胃切迹（incisura）未见明显变化。

5、炎症水平变化不显著，表明短期MEK抑制剂治疗主要作用于细胞分化谱的重塑。

研究讨论

本研究首次在人类胃癌前病变患者中应用MEK抑制剂，证明了其短期低剂量使用的安全性及潜在疗效。MEK抑制剂通过调控细胞信号通路，重塑胃黏膜细胞谱系，抑制肠上皮化生，促进正常壁细胞再生，可能从根本上改善胃癌前病变环境，降低癌变风险。 尽管样本量有限，活检取材范围有限，导致疗效评估需谨慎，但内镜宏观的显著改善为MEK抑制剂治疗胃癌前病变提供了有力的临床证据。未来需开展更大规模、多中心随机对照试验，评估长期疗效、最佳剂量及治疗周期，及其对胃癌发病率的影响。 此外，治疗期间幽门螺杆菌根除后的胃黏膜依旧可恢复正常细胞谱，表明MEK抑制剂治疗可能突破幽门螺杆菌持续感染带来的病理状态限制，具有广泛临床应用潜力。

结论

短期低剂量MEK抑制剂（MEK抑制剂）治疗在胃癌前病变患者中安全耐受，能有效改善胃体部肠上皮化生及壁细胞萎缩状态，促进正常胃黏膜重建，开辟胃癌预防及干预的新方向。当然，该研究也有一定的局限性。研究为早期探索性试验，样本量较小、无对照组，且活检难以全面反映胃黏膜全貌。未来研究需增加患者数量，延长随访时间，结合分子生物标志物深入分析MEK抑制剂对胃癌前病变的机制及长期影响。 同时，如何优化剂量与疗程以平衡疗效与安全性，是否联合幽门螺杆菌根除或其他靶向药物协同治疗，也是未来重要课题。

原始出处

Goldenring JR, Jang B, Gotoda T, et al. Safety and Efficacy of MEK Inhibitor Treatment for Gastric Precancerous Lesions. Gastroenterology. Published online June 3, 2025. doi:10.1053/j.gastro.2025.05.023

Tags： Gastroenterology：MEK抑制剂治疗胃癌前病变的安全性与有效性临床初探