肿瘤通过代谢重编程攫取葡萄糖、脂质和氨基酸，不仅削弱T细胞和NK细胞功能，还积累乳酸、犬尿氨酸等代谢副产物，重塑免疫抑制性微环境。现有代谢干预策略多集中于单一路径，易被肿瘤的代谢可塑性和代偿机制抵消，并存在毒性风险。双硫死亡是一种依赖代谢的新型细胞死亡方式，可在SLC7A11高表达的肿瘤细胞中通过葡萄糖阻断与NADPH耗竭引发细胞骨架坍塌。然而，其诱导策略受限于肿瘤微环境半胱氨酸匮乏、诱导剂稳定性不足及代谢补偿机制等因素，难以充分发挥效应。因此，实现葡萄糖代谢阻断与外源半胱氨酸协同补充，并精准递送至肿瘤细胞，以高效、选择性诱导双硫死亡并重塑免疫抑制性微环境，仍是亟需解决的问题。

近日，西南交通大学“生命分析技术与材料”实验室在《ACS Nano》发表题为“Disulfidptosis Nanoinducer Interrupts Tumor Metabolic Privilege to Boost Sustained Immunotherapy”的研究成果。万瑜副教授和封顺教授为共同通讯作者，硕士研究生徐亚鹏为第一作者。

本研究构建了一种新型双硫死亡纳米诱导剂（CYBC NPs），由铜-胱氨酸纳米粒子负载葡萄糖摄取抑制剂BAY-876，并通过癌细胞膜伪装，实现对乳腺癌细胞的精准递送与选择性双硫死亡诱导。CYBC NPs可同步阻断葡萄糖摄取并补充半胱氨酸，引发双硫死亡介导的细胞骨架坍塌，重塑肿瘤代谢流并触发免疫原性细胞死亡，从而促进树突状细胞成熟、M1型巨噬细胞极化及细胞毒性T淋巴细胞活化，逆转免疫抑制性微环境并显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，CYBC NPs可诱发强大且持久的非耗竭性抗肿瘤免疫反应，建立长期免疫记忆，有效防止肿瘤复发与转移，彰显了双硫死亡在代谢调控与持续免疫治疗中的独特潜力。

CYBC NPs的合成与表征

在碱性条件下采用一锅法将铜离子与胱氨酸配位，制得粒径约180 nm的CY NPs。该纳米颗粒可负载BAY-876，并在表面包覆癌细胞膜，形成粒径约260 nm的球形纳米粒（CYBC NPs）。在酸性环境中，纳米粒崩解并释放所负载药物，实现精准递送与控释。

图1│CYBC NPs的合成与表征。

双硫死亡的验证与代谢干扰能力

实验显示，CYBC NPs对肿瘤细胞具有显著杀伤作用。在多种细胞死亡抑制剂与激动剂对照下，仅双硫死亡抑制剂能显著减弱其杀伤效果。处理后，与双硫死亡相关的标志物（如NADPH、胱氨酸）仍维持较高水平。细胞骨架荧光染色观察发现，CYBC NPs可诱导细胞骨架明显坍塌，该现象可被双硫死亡抑制剂逆转。检测葡萄糖、乳酸、ATP和ROS等代谢指标结果表明，CYBC NPs可显著扰乱肿瘤细胞的代谢稳态。

图 2│CYBC NPs的体外抗肿瘤功效与双硫死亡诱导。

体外免疫机制探究

双硫死亡处理后的肿瘤细胞可激活或释放CRT、HMGB1、ATP等危险相关分子模式（DAMPs），触发免疫原性细胞死亡（ICD），并有效促进树突状细胞成熟。同时，由于糖酵解下降与乳酸减少，肿瘤相关巨噬细胞向具有抗肿瘤作用的M1型极化。

图 3│CYBC NPs体外诱导免疫原性细胞死亡 (ICD) 与巨噬细胞极化。

转录组学分析

对BAY和CYBC NPs处理的肿瘤细胞进行转录组测序，KEGG通路分析显示，CYBC NPs显著影响细胞骨架相关通路表达，热图分析进一步证实与细胞骨架相关基因显著下调。糖、脂质和蛋白代谢相关基因亦明显下调，表明CYBC NPs诱导的双硫死亡具有强大的代谢干扰能力。

 图4│4T1 细胞基因转录组测序结果概览。

体内靶向与抗肿瘤效果

静脉注射CYBC NPs 24 h后肿瘤部位出现荧光信号，48 h达峰，并长时间滞留，显示良好的肿瘤靶向能力。动物实验显示，CYBC NPs对小鼠肿瘤抑制率超过90%。

图5│CYBC NPs的体内抗肿瘤效果。

体内免疫激活作用

CYBC NPs在体内显著激活抗肿瘤免疫反应并重塑免疫微环境。它可诱发ICD效应，促进DC成熟、T细胞活化及巨噬细胞向抗肿瘤表型极化。与对照组相比，其他组T细胞活化水平随时间下降并伴随PD-1、TIM-3等耗竭因子升高，而CYBC NPs组活化T细胞持续上升，耗竭因子变化不明显。这表明CYBC NPs不仅能激活免疫效应，还能通过代谢物重新分配维持长期免疫活性并抵御T细胞耗竭。

图6│CYBC NPs在体内实现免疫调节及肿瘤微环境重塑的作用。

免疫记忆与抗复发能力

在复发肿瘤模型中，CYBC NPs显著激活记忆T细胞和记忆B细胞，抑制初次及复发肿瘤生长，并在生存实验中显著延长小鼠生存期，防止乳腺癌肺转移。

图7│由CYBC 纳米颗粒诱导产生的长期免疫记忆。

【全文总结】

本研究系统揭示了CYBC NPs作为一种多功能纳米诱导剂，能够在肿瘤细胞中引发代谢崩溃的同时，重编程免疫系统，实现持久的抗肿瘤控制。该策略通过外源半胱氨酸补充与GLUT1抑制剂的协同递送，有效克服了肿瘤微环境半胱氨酸匮乏的固有限制，最大化地诱导双硫死亡；并且通过胞吞途径实现半胱氨酸递送，绕过对SLC7A11高表达的依赖，拓展了其在SLC7A11低表达肿瘤中的适用性。研究证实，双硫死亡不仅是一种独立的免疫原性细胞死亡模式，还能促进免疫代谢重编程，持续激活T细胞并缓解免疫耗竭，从而将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。双硫死亡诱导、免疫激活与免疫记忆形成的协同作用，为突破肿瘤代谢与免疫抑制障碍提供了全新策略，为构建代谢靶向型免疫治疗提供了新的理论基础与技术路径。

Yapeng Xu, Xiaoqi Ming, Jinxiu Qi, Zhenqiu Huang, Hongling Zhu, Mingyu Wu, Shun Feng*, Yu Wan*. Disulfidptosis Nanoinducer Interrupts Tumor Metabolic Privilege to Boost Sustained Immunotherapy. ACS Nano 2025.

Free e-prints：

https://pubs.acs.org/articlesonrequest/AOR-EW5CT9YYWFZZVHCQE7X3

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c08432

Tags： 西南交通大学《ACS Nano》：新型双硫死亡纳米诱导剂阻断肿瘤代谢优势，助力免疫疗法长效抗癌