癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尽管我们在癌症的理解和治疗方面取得了显著进展，但恶性细胞的复杂性和适应性继续构成持续的挑战。癌细胞的一个标志性特征是会发生显著的代谢重编程，以支持其快速生长和存活。2024年9月，Molecular Cancer发表题为《Altered metabolism in cancer: insights into energy pathways and therapeutic targets》的研究综述，该综述探讨了糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解和脂质代谢等重要的代谢途径，以及它们对肿瘤进展的影响。还总结了癌基因、肿瘤抑制因子、表观遗传修饰和肿瘤微环境在调节这些代谢途径中的相互作用。此外，还讨论了癌症代谢中的治疗靶点，介绍了糖酵解、谷氨酰胺分解、TCA循环、脂肪酸氧化、LDH和葡萄糖转运的抑制剂，以及针对氧化磷酸化和脂质合成的新兴策略。尽管前景广阔，但诸如代谢可塑性以及对联合疗法和可靠生物标志物的需求等挑战仍然存在，这凸显了在这一动态领域持续开展研究的必要性。

代谢重编程

癌症代谢的研究可以追溯到20世纪初，Otto Warburg首次观察到癌细胞优先利用糖酵解产生能量，这种现象现在被称为Warburg效应。Warburg的发现是革命性的，挑战了普遍认为线粒体氧化磷酸化是所有细胞（包括癌细胞）的主要能量来源的观点。几十年来，随后的研究扩大了对癌细胞代谢重编程的理解，揭示了一个促进肿瘤发生和进展的复杂网络。

癌细胞中的代谢重编程并不局限于糖酵解的增强，它包括各种代谢途径的一系列改变，包括即使在有氧条件下葡萄糖摄取和乳酸生成增加（有氧糖酵解），对谷氨酰胺的依赖以进行脱水和生物合成（谷氨酰胺分解），脂肪生成增强和脂肪酸氧化改变（脂质代谢），以及丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的变化。尽管强调糖酵解，但许多癌细胞仍然依赖线粒体呼吸来生存和增殖。这些改变是由癌基因和肿瘤抑制基因驱动的，它们重新连接细胞代谢以满足细胞快速分裂的需要，抵抗细胞死亡，并适应肿瘤微环境（TME）内的缺氧条件。在分子水平上，几个关键的调节因子协调了癌细胞的代谢重编程。致癌基因如MYC和RAS促进合成代谢过程，增加营养物质的吸收和利用。当肿瘤抑制基因如TP53和LKB1丢失时，可以增强糖酵解和生物合成途径。缺氧诱导因子（HIFs）诱导糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的表达，以响应低氧水平。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量传感器和调节器，平衡能量供需，而mTOR信号通路促进蛋白质合成和细胞生长，整合来自营养物质和生长因子的信号。

关键能量途径

图1展示了糖酵解是癌细胞中的关键能量途径，突出了从葡萄糖到丙酮酸的通路步骤，包括所有中间代谢物和酶（例如：己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶）。图中还标示了癌基因和肿瘤抑制因子在调节糖酵解中的作用。该图还显示，尽管存在氧气，但糖酵解通量和乳酸产生增加，丙酮酸转移到乳酸脱氢酶而不是线粒体，从而突出了Warburg效应。该图还描述了糖酵解和线粒体中氧化磷酸化之间的对比，表明癌细胞对线粒体代谢的依赖性降低。另外，还显示了糖酵解途径中的潜在治疗靶点，并提出了糖酵解抑制剂与其他治疗方法联合使用的建议。此外，该图强调了临床相关性，展示了糖酵解代谢物或酶水平如何作为癌症诊断的生物标志物，并参考用于检测肿瘤中高糖酵解活性的18F-FDG PET成像。

图2展示了氧化磷酸化（OXPHOS）在癌症代谢中的作用，详细说明了关键组成部分、改变情况和治疗靶点。该图描绘了线粒体结构，包括电子传递链（ETC）复合体I-IV和ATP合成酶（复合体V），突出了电子从NADH和FADH2流向氧气的过程，通过化学渗透和质子梯度产生水和ATP。该图还显示了常见的癌症相关改变，如Warburg效应、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）产生增加。线粒体DNA基因的突变可以扰乱电子流，导致ROS产生增加，这会破坏细胞成分，如DNA、蛋白质和脂质，从而促进进一步的突变和癌症进展。这些突变还可以激活如NF-κB和HIF-1α等致癌信号通路。此外，还强调了治疗策略，包括ETC复合体抑制剂、影响线粒体生物合成的药物以及ROS调节剂。

图3展示了谷氨酰胺分解是癌症中的关键能量途径。谷氨酰胺被转运到癌细胞内，并通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，谷氨酸进一步转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环以支持能量产生。谷氨酰胺分解还补充TCA循环中间体并产生用于大分子合成的生物合成前体。此外，它还会产生NADPH以维持氧化还原平衡。这一途径中的关键酶是癌症治疗的潜在治疗靶点。

图4展示了癌细胞中脂质代谢的途径，突出了脂质摄取、储存、脂肪酸合成、β-氧化和胆固醇代谢等关键过程。脂质摄取涉及脂蛋白脂酶（LPL）、脂肪酸转运蛋白（FAT/CD36、FABP）以及脂滴的形成。脂肪酸的合成是从柠檬酸转化为乙酰辅酶A开始，由包括ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）在内的酶催化，并受到硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的调节。图中还描绘了在线粒体和过氧化物酶体中发生的脂肪酸氧化（β-氧化），由肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）和酰基辅酶A脱氢酶（ACAD）介导。胆固醇代谢也可以导致癌症的进展。另外，图中标记了潜在的治疗靶点和抑制剂，如FASN和CPT1抑制剂，强调了它们在癌症治疗中的相关性。

代谢途径的调控

图5描绘了癌症代谢途径的调控全景，突出了癌基因（例如MYC，RAS）和肿瘤抑制基因（例如p53，PTEN）的关键影响，描绘的这些调控元素之间的相互作用和反馈环路，强调了癌基因的激活如何增强糖酵解并改变线粒体功能，以及表观遗传沉默如何影响代谢酶表达。癌基因如MYC和RAS通过上调糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪生物合成相关基因，支持癌细胞的快速生长和能量需求。相反，肿瘤抑制因子如p53和AMPK通过抑制糖酵解和促进氧化磷酸化来维持细胞代谢平衡。表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，通过调节代谢酶的表达，进一步影响癌细胞的代谢状态。微环境因素，如缺氧和营养可用性，通过影响代谢途径和免疫细胞功能，促进肿瘤的进展和转移。因此，代谢途径可以作为癌症的治疗靶点，通过靶向代谢途径和表观遗传修饰，结合微环境调节，有望实现更精准的癌症治疗，改善患者的预后。例如，糖酵解抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂可以剥夺癌细胞的能量供应，而AMPK激活剂可以恢复代谢平衡并抑制癌细胞生长。表观遗传疗法，如DNA甲基化转移酶抑制剂和HDAC抑制剂，可以通过重新激活沉默的代谢基因来破坏癌细胞的代谢适应性。此外，表观遗传修饰可以作为生物标志物，为癌症的诊断、预后和治疗反应提供重要信息。微环境因素在癌症代谢中的作用也不容忽视。CAFs和TAMs等基质细胞通过分泌生长因子和细胞因子，促进肿瘤生长和免疫逃逸。缺氧条件通过稳定HIFs，进一步促进代谢重编程和血管生成。乳酸等代谢副产品可以调节免疫细胞功能，创造一个免疫抑制的微环境，有利于肿瘤进展。

靶向癌症代谢的抑制剂

该综述全面探讨了靶向癌症代谢的多种抑制剂，包括糖酵解抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、TCA循环抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、乳酸脱氢酶抑制剂、葡萄糖转运抑制剂、单羧酸转运蛋白抑制剂、氨基酸转运抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、氧化磷酸化抑制剂和脂肪酸合成抑制剂。这些抑制剂通过靶向癌细胞独特的代谢途径，展现出在癌症治疗中的潜力。糖酵解抑制剂通过减少ATP产生和扰乱生物合成途径来抑制癌细胞生长，尽管它们在临床前研究中显示出希望，但选择性靶向和管理潜在毒性仍然是挑战。谷氨酰胺酶抑制剂通过扰乱谷氨酰胺代谢来抑制肿瘤生长，但需要识别预测反应性的生物标志物。TCA循环抑制剂靶向关键酶，但临床试验相对较少。脂肪酸氧化抑制剂通过扰乱癌细胞的能量供应和代谢灵活性来抑制它们的生长。乳酸脱氢酶抑制剂通过减少乳酸产生和增加氧化应激来抑制癌细胞。葡萄糖转运抑制剂通过阻断癌细胞的主要能量来源抑制它们的生长。单羧酸转运蛋白抑制剂通过扰乱乳酸运输来抑制癌细胞的代谢灵活性。氨基酸转运抑制剂通过扰乱氨基酸供应来抑制癌细胞的生长。异柠檬酸脱氢酶抑制剂通过降低致癌代谢物2-HG的水平来恢复正常的细胞分化。氧化磷酸化抑制剂通过扰乱ATP产生来诱导癌细胞死亡。脂肪酸合成抑制剂通过扰乱脂肪酸合成来抑制肿瘤生长。尽管这些抑制剂在临床前研究中显示出希望，但将它们成功转化到临床应用仍面临挑战。这些挑战包括实现对癌细胞的选择性靶向、管理潜在毒性、开发联合疗法以克服耐药性以及识别预测反应性的生物标志物。未来的研究需要集中在优化这些抑制剂的疗效、剂量方案，并克服潜在的耐药机制，使它们成为对抗癌症的重要武器。通过靶向癌细胞的代谢脆弱性，这些抑制剂有望为癌症治疗提供新的希望，改善患者的预后。

挑战与未来方向

癌症代谢存在诸多挑战，但可通过多种策略有效应对这些问题，靶向癌症代谢的一大挑战是克服癌细胞的代谢可塑性。这些细胞能够动态适应各种微环境压力，如营养匮乏和缺氧，这使得有效靶向单一代谢途径变得困难，这种适应性是通过代谢灵活性（利用不同营养物质的能力）和可塑性（以不同方式处理代谢底物的能力）实现的。此外，肿瘤内和肿瘤间的代谢异质性又增加了一层复杂性。同一肿瘤内的不同癌细胞可能依赖不同的代谢途径，这使得开发通用代谢抑制剂的难度增加。这种异质性受到组织来源、驱动突变和肿瘤微环境等因素的影响。代谢途径的冗余性和代偿性也构成挑战，因为癌细胞可以通过上调替代途径或利用邻近基质细胞供应必需营养物质来绕过代谢阻断，从而削弱靶向治疗的疗效。这种在不同代谢模式之间切换的能力使癌细胞即使在葡萄糖或氨基酸匮乏的情况下也能维持生长。此外，肿瘤微环境对癌症代谢有显著影响。癌细胞与基质细胞、免疫细胞和细胞外基质成分之间的相互作用可以改变代谢途径，使得预测治疗结果变得困难。肿瘤微环境的结构和机械特性在控制代谢可塑性方面发挥着关键作用。

为应对上述挑战，未来的研究方向包括利用先进的组学技术（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）在单细胞分辨率下对癌症代谢进行全面分析，这种方法有助于识别关键的代谢脆弱性。通过联合疗法同时靶向多个途径，可以克服癌症代谢中的冗余性和代偿性。调节肿瘤微环境，例如通过改善血液供应或改变细胞外基质，可能会减少癌细胞的代谢适应性，并增强代谢抑制剂的疗效。了解癌细胞代谢变化的时间动态可能会导致靶向特定代谢状态或细胞周期阶段的疗法的出现，从而降低癌细胞适应的可能性。

联合疗法在靶向癌症代谢方面又带来了一组新的挑战，主要挑战之一是毒性和副作用的增加，这可能限制了可以安全给药的剂量。药物之间的意外相互作用也会影响它们的疗效和安全性，使联合治疗方案的设计变得复杂。联合疗法的剂量和时间安排的优化是复杂的，需要广泛的临床前和临床试验。尽管如此，癌细胞仍可能通过各种机制对联合疗法产生耐药性，包括基因突变和表观遗传改变。为了提高联合疗法的疗效，未来的研究方向包括基于对癌症代谢和信号通路的机制洞察的联合疗法的合理设计，这可以提高疗效并减少毒性。通过高通量筛选和计算建模识别协同药物组合，可以在最小化副作用的同时增强治疗结果。根据肿瘤反应和耐药模式动态调整策略可能会延长联合治疗的疗效并延迟耐药性，根据患者的独特遗传和代谢特征个性化联合疗法可以优化疗效并减少不良反应，从而实现更有效和量身定制的治疗方案。

识别可靠的代谢靶向生物标志物存在诸多挑战，主要挑战之一是识别和验证能够准确反映癌细胞代谢变化的生物标志物，这需要大量的临床试验以确保敏感性、特异性和可重复性。这一过程复杂且耗时，因为它涉及在多样化患者群体中对潜在生物标志物进行严格评估。肿瘤异质性可能导致生物标志物表达的变异性，这使得它们在预测治疗反应中的使用变得复杂。此外，代谢生物标志物可能会随着治疗和疾病进展而动态变化，这就需要开发用于实时监测的方法。一些代谢生物标志物也可能难以通过非侵入性方法测量，限制了它们的临床应用。未来的研究方向包括开发液体活检技术以测量循环代谢物、外泌体或其他生物标志物，提供一种微创方法来监测癌症代谢和治疗反应。整合多组学数据有助于识别反映癌细胞代谢状态的综合生物标志物特征。成像技术和生物传感器的进步可以使实时监测肿瘤代谢变化成为可能，有助于及时调整治疗策略。开发能够识别最有可能从特定代谢疗法中受益的患者的预测性生物标志物，可以增强个性化治疗方案并改善结果。通过应对这些挑战并追求未来方向，研究人员可以在有效靶向癌症代谢方面取得重大进展。

总结

癌症代谢改变的研究揭示了驱动肿瘤生长和生存的关键能量通路，凸显了治疗机会。关键代谢机制包括Warburg效应、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解和脂质代谢，这些过程受癌基因、肿瘤抑制因子、表观遗传变化和肿瘤微环境的调节，为治疗提供了靶点。潜在的干预措施包括糖酵解抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、谷氨酰胺代谢抑制剂和脂肪酸合成酶抑制剂。此外，调节mTOR和PI3K/AKT等通路的关键调节因子扩展了治疗选择。然而，癌细胞的代谢可塑性对单药治疗提出了挑战，这表明联合治疗可能会提高疗效。识别代谢靶向的生物标志物将有助于患者选择和治疗监测，未来的研究应探索代谢途径与肿瘤微环境调节之间的相互作用，以开发有效的治疗方法，将代谢抑制剂与传统疗法结合有望改变癌症治疗，为改善患者的预后带来希望。总体而言，该综述全面梳理了癌症代谢的分子机制和治疗策略，强调了代谢靶向的广阔前景及当前局限，为后续研究联合疗法和个性化治疗提供了重要参考。

述评

这篇文章为癌症代谢领域提供了全面且深入的视角，是近年来该领域研究进展的重要总结。文章详细探讨了癌症细胞代谢重编程的多个关键方面，包括糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解和脂肪代谢等重要能量途径的变化，并深入分析了这些代谢途径如何受到癌基因、肿瘤抑制基因、表观遗传修饰以及肿瘤微环境的调控，为理解癌症代谢的本质和复杂性提供了坚实基础。文章不仅回顾了癌症代谢的经典理论，如Warburg效应，还介绍了近年来的新发现，例如谷氨酰胺分解在癌细胞生长中的关键作用以及脂肪代谢的改变对肿瘤进展的影响。这些内容不仅丰富了我们对癌症代谢的认识，还揭示了潜在的治疗靶点，如糖酵解抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂和氧化磷酸化抑制剂等，为癌症治疗提供了新的方向和思路。

此外，文章还讨论了癌症代谢研究中面临的挑战，如代谢可塑性、肿瘤异质性以及对组合疗法的需求等，这些挑战的存在提醒我们在癌症治疗中需要更加精准和个性化的策略。文章强调了继续研究的必要性，以克服这些挑战并开发出更有效的治疗方法。总体而言，这篇文章为癌症代谢领域的研究人员和临床医生提供了宝贵的资源和参考，有助于推动癌症治疗的进一步发展。通过对癌症代谢途径的深入剖析，文章不仅增进了我们对癌症生物学的理解，还为未来的治疗策略提供了理论支持和实践指导，具有重要的科学价值和临床意义。

参考文献

Tufail, M., Jiang, C. H., & Li, N. (2024). Altered metabolism in cancer: insights into energy pathways and therapeutic targets. Molecular cancer, 23(1), 203. https://doi.org/10.1186/s12943-024-02119-3

Tags： 【论肿道麻】癌症中的代谢改变：对能量途径和治疗靶点的见解