慢性髓性白血病（CML）是一种由BCR::ABL1融合基因引起的慢性白血病，传统上可分为三个阶段（慢性期、加速期和急变期）。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，CML的治疗策略发生了显著变化，许多患者能够实现长期的疾病控制和生存。

欧洲白血病网（European LeukemiaNet，ELN）曾于2006、、2009、2013和2020年发表针对成人CML管理的指导意见。近年来来，基于新证据，CML管理的多个领域发生了重要变化，包括WHO将CML重新分类为双相（biphasic）疾病，仅包含慢性期（CML-CP）和急变期（CML-BP）。

近日《Leukemia》发表了ELN关于CML管理的第五版（2025）管理建议，聚焦于新循证数据的结果和解读，参考文献主要限于2020年3月以后发表的文献。

诊断

诊断时的检查建议基本没有变化，关于CML诊断和管理的实验室建议的更详细的内容可参考既往报道（Cross NCP, Ernst T, Branford S, Cayuela JM, Deininger M, Fabarius A, et al. European LeukemiaNet laboratory recommendations for the diagnosis and management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2023;37:2150–67.）。

CML的标志是BCR::ABL1融合基因的存在，该基因由t(9;22)易位产生，导致费城染色体（Ph）异常，诊断依赖于通过细胞遗传学（常规染色体带分析[CBA]或荧光原位杂交[FISH]）和/或逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）检测到该基因的存在或推断。表1描述了这些检测方法的价值和局限性。本文继续推荐在诊断时对骨髓（BM）进行形态学和CBA检查，以及对外周血（PB）或BM进行RT-PCR检查，以便准确分期疾病，检测变异易位、隐匿性BCR::ABL1重排和附加染色体异常（ACA），并精确识别BCR::ABL1转录本类型，以便于未来监测治疗反应。部分实验室使用商业试剂盒进行RT-PCR检测，这些试剂盒无法识别所有罕见转录本：例如RT-PCR阴性但CBA阳性之类的矛盾结果应进一步评估。

与耐药相关的BCR::ABL1点突变（以下简称为BCR::ABL1突变）在CP诊断时极少检测到，因此不建议进行检测。除了BCR::ABL1之外，其他基因的体细胞突变在大约20-30%的患者中被发现，更常见于进展期而非慢性期。迄今为止，这些突变的治疗意义尚不清楚，应视为有价值的研究工具，而非慢性期的诊断要求。相比之下，与新诊断急性白血病一致，建议对呈现或进展为急变期（BP）的患者进行靶向panel二代测序（NGS）。

疾病分类

传统上，CML包括慢性期、加速期和急变期（CP、AP、BP）。对这些疾病阶段进行更精确定义的尝试，反而导致了对各个阶段分类的差异。自酪氨酸激酶抑制剂（TKI）引入以来开展了一系列临床研究，临床同行大多采用Karanas和Silver关于急变期（原始细胞>30%）和MD安德森癌症中心关于加速期的长期定义，并将这些纳入临床试验设计和之前的ELN建议中。这些与WHO血液恶性肿瘤分类的先前版本以及2022年髓系肿瘤国际共识分类不同，主要在于用于区分三个阶段的骨髓和/或外周血中原始细胞的百分比，以及在诊断时或疾病过程中出现的Ph+细胞中ACA的影响。

2022年，WHO修订了CML的疾病分期分类，取消了加速期的概念，将急变期定义为原始细胞>20%。其理由很有说服力，在基因组学时代，仅通过原始细胞百分比的临界值而非更好地理解疾病生物学来区分三个阶段，这是难以接受的。多项研究表明，急变期的遗传变化很少在慢性期发现，但在加速期存在，表明CML是一个双相疾病。实际上，大多数在诊断时符合任一定义的加速期的患者都接受TKI治疗，且大多数患者的反应与慢性期相似，因此这种分类并不改变患者的治疗管理。

多项研究表明，原始细胞在20%到30%之间的患者与原始细胞>30%的患者相比，两者预后更相似，而与原始细胞在10%到20%之间的患者相比则不那么相似，并建议这些患者可能更适合积极治疗（包括alloSCT）。在已有疾病的患者中，Ph+细胞中出现ACA与疾病进展风险增加有关，但慢性期患者诊断时存在的ACA的预后影响尚不清楚，ACA的类型也可能很重要。

最后，由于急性髓系白血病（AML）的关键诊断标准从血液或骨髓原始细胞≥30%改为≥20%，导致进展为急变期不再与其他慢性髓系肿瘤一致。WHO的定义认识到患者可能呈现表2中详细描述的高危特征，现有患者也可能出现预示疾病即将进展的变化，这些变化可能会影响治疗选择。

WHO的相关变更存在争议。反对意见包括“加速期”这一表述长期以来被接受和理解，可能表明需要从诊断开始就使用二代酪氨酸激酶抑制剂（2GTKI），以及未来临床试验中无法研究AP患者，以及在比较既往研究（大多使用以往ELN建议的标准）和未来试验的所有疾病阶段的结果时存在困难。本文也无法完全支持任何一种分类。

然而，双方都承认，存在一些表现出更进展期疾病特征的患者，他们可能从更有效的药物和更密切的监测中获益，并且患者疾病的发展是疾病进展的指征。

预后

来自瑞典和荷兰的人群研究显示，新诊断CML患者的预期寿命已接近普通人群。然而对瑞典CML登记处的最新分析发现，所有年龄组的预期寿命和质量调整后的预期寿命仍存在小幅但显著的损失。识别疾病进展风险较高的患者、提供严密的反应监测以及管理不良事件对于优化患者预后至关重要。

以往的风险评分，如Sokal、Euro和EUTOS评分，已被EUTOS长期生存（ELTS）评分所取代，该评分旨在预测接受TKI治疗的CML患者的死亡概率，因为如今大多数患者死于其他原因。ELTS评分计算器网址：https://www.leukemia-net.org/leukemias/cml/elts_score/。

ACA在BP更为常见，根据其在疾病进展时的频率（>5%或<5%），可分为主要（+8、+Ph、i(17q)、+19、+17、+21）或次要（-7/7q-、11q23、3q26.2）异常。与复杂异常核型一起，它们均认为是高危ACA，其预后价值取决于ACA的类型、是否单独出现或合并出现，以及可能的出现时间（诊断时或之后）。一些高危ACA几乎仅以组合形式出现，如+19或-7/7q-；其他如3q26.2异常则在疾病过程中出现，很少在诊断时检测到。本文继续将高危ACA的存在视为慢性期的警告信号。

关于转录本类型对疗效和生存可能产生的影响已进行了广泛分析。有研究表明，与e13a2转录本相比，e14a2转录本患者的深度分子学反应（MMR）和MR⁴率更高，至少部分是由于两种转录本在定量RT-PCR（RT-qPCR）扩增效率上的差异，这种差异可以通过使用对扩增动力学差异不敏感的数字PCR（ddPCR）技术来纠正。而e14a2转录本患者比e13a2转录本患者更有可能成功停药，这一现象更难以解释。

如上所述，除了BCR::ABL1之外，其他基因的体细胞突变在CML中并不罕见，特别是在晚期患者中。ASXL1突变在大约10%的患者中被发现，有趣的是，它们在儿童和年轻人中似乎更为常见。有研究表明，ASXL1突变的存在与对TKI的反应较差或无事件生存期缩短有关，但尚未对总生存期产生影响。ASXL1以及其他常见体细胞突变，如DNMT3A和TET2基因中的突变，也与年龄相关的克隆性造血有关，它们的出现可能先于BCR::ABL1的出现；可以通过它们在分子学缓解时的持续存在来确认。

监测治疗反应

在达到血液学完全缓解（CHR）之前，需要每2周进行一次血细胞计数和分类，如果出现血液学毒性，则需要更频繁地监测。该建议不仅适用于一线治疗，也适用于更换TKI后。分子监测建议至少每3个月进行一次，以评估血液细胞中的BCR::ABL1 mRNA水平，直到达到并确认MMR。如果患者处于稳定的≥MMR水平，可以每4-6个月进行一次检测。如果转录本水平波动或上升，以及在评估和随访患者的中断治疗资格时，建议更频繁地进行分子监测。

分子反应必须根据国际标准（BCR::ABL1^IS）进行评估，使用ABL1、BCR或GUSB作为内部参照基因，适用于表达标准e13a2和/或e14a2 BCR::ABL1 mRNA变体的患者（占CML患者的98%）。疗效评估的定义在本文保持不变（表3）。深度分子学反应（DMR）定义为≥MR⁴，无论是否检测到BCR::ABL1。检测应进行优化，以便在临床样本中常规检测MR^4.5。

实验室开发的测试、商业IS校准试剂盒和IS校准的全系统（如GeneXpert）原则上都适用于分子监测，前提是它们经过本地验证可用于临床使用。RT-qPCR是最常用的方法，但RT-ddPCR也是一个可接受的替代方法，可能在评估极低水平疾病时提供一些技术优势。

对于表达非典型BCR::ABL1融合的患者（占CML患者的2%），建议使用个性化的RT-qPCR进行监测，并将结果与基线水平进行比较。

一般来说，CBA的敏感性不足以监测疗效，但在以下情况下推荐使用：监测罕见转录本、在TKI耐药的证据出现时排除额外ACA和/或疾病进展，以及在进展到BP时。FISH分析也可用于监测具有罕见或非典型转录本的患者。

反应里程碑（milestones）

反应里程碑的监测指在3、6和12个月时监测BCR::ABL1^IS，是为了评估TKI的疗效和是否需要更换治疗以实现更深的反应，而非因为治疗的副作用而更换TKI。尽管术语发生了变化，但里程碑保持不变，从而强调了其在识别发生 TKI 耐药风险中的作用（表4）。

术语“最佳（optimal）”、“警告（warning）”和“失败（failure）”被替换为“良好（favorable）”（无需更换治疗）、“警告（warning）”（可能需要更换治疗）和 “不良（unfavorable）”（建议更换治疗）。进行这种修改有多种原因。首先，不应仅根据一次BCR::ABL1IS的检测结果就决定更换治疗方案，所有结果都应结合之前的检测结果进行解读。例如，对于在预定时间点未达到特定里程碑，但连续检测结果呈稳步下降趋势的患者（所谓的“晚期反应者[late responders]”），可能无需更换治疗方案。相反，如果RT-qPCR结果呈上升趋势且没有明显的解释（如停药/减量、用药不依从等），则应进行CBA、激酶域突变分析，并更换TKI。

其次，以往建议将12个月时BCR::ABL1^IS未能达到<1%定义为“失败/耐药”，并建议更换治疗方案，最近的两项研究对这一概念提出了挑战，尤其是在老年患者中。在131例接受TKI治疗2年后BCR::ABL1IS仍>0.1%的患者中，水平在>0.1%–1%或>1%–10%的患者，10年CML特异性生存率均>90%；水平>10%的患者预后较差，但并非非常差，10年生存率为80%。受此发现的启发，对德国CML IV研究中1342例可评估的患者进行了里程碑生存分析，这些患者在3、6、12和24个月时BCR::ABL1IS分别达到<0.1%、0.1%–1%、>1%–10%或>10%。对于因12个月时BCR::ABL1IS>10%（3和6个月时）和/或>1%（12个月时）而被判定为“治疗失败”的患者，其10年生存率约为80%，比获得最佳反应的患者低约10%。相比之下，在12个月时RT-qPCR>10%的患者，其OS降至55%。老年患者（定义为>60岁）的生存率自然低于年轻患者，但其死亡大多与非CML相关疾病有关。这些发现需要在其他环境中进一步验证，但可能表明对于BCR::ABL1^IS处于“不利”类别的有合并症（通常是老年人）的患者，更换为副作用更多的药物可能会造成伤害，应采取更保守的方法。不建议仅仅因为患者年龄而推荐不同的方法，因为治疗应个体化，许多>60岁的患者身体健康且没有合并症；对于这些患者以及能够耐受更有效药物且无毒性反应、且可能追求无治疗缓解（TFR）的年轻患者，仍推荐进行BCR::ABL1突变分析并更换TKI。

由于BCR::ABL1^IS>10%（缺乏早期分子学反应[EMR]）便在3个月时更换TKI（在至少4周后通过后续样本证实），这一直存在争议，主要是因为没有证据表明更换TKI后会有更好的结局。在上述德国CML IV研究中，800多例在3、6、12和/或24个月时有BCR::ABL1^IS结果的患者中，分别有223例（28%）和104例（12%）在3和6个月时未能达到BCR::ABL1IS<10%，但继续使用伊马替尼：大多数人在稍后达到了这一里程碑。在法国SPIRIT研究中，3个月时BCR::ABL1^IS>10%的患者长期生存率约为80%。然而在DASCERN研究中，未EMR的患者随机分配继续使用伊马替尼或更换为达沙替尼，5年结果显示，随机分配到达沙替尼组的患者更有可能达到MMR和MR⁴（分别为77%和53%），而继续使用伊马替尼的患者分别为44%和31%，尽管两组的总生存率和无进展生存率都非常好（>95%）。伊马替尼组的患者在后续治疗失败时允许转换为达沙替尼，虽然65%的患者获得MMR，但只有4%达到MR⁴。本文保留3个月时未达到EMR为“不利“”类别，但也强调在更换TKI之前，要重视上述提到的注意事项（RT-qPCR反应的动力学、合并症）以及3个月内剂量调整和/或缺乏依从性。

最后，要考虑更换治疗方案的动机，这有时与实现DMR并为患者提供TKI停药试验的愿望有关。十多年前就知道，并且最近在一项大型意大利基于人群的研究中也证实，实现前12个月的分子里程碑可以预测后期的深度分子学反应，而没有达到这些里程碑的患者不太可能成功实现TFR。最近对德国人口登记处的回顾显示，满足3、6和12个月里程碑的患者分别有24%、23%和26%尝试了TFR，而那些没有达到里程碑的患者只有3%–6%尝试了TFR。这表明，大多数（但并非所有）注定要尝试TFR的患者都可以在前12个月内被识别出来。通过引入更有效但毒性也更大的药物来追求几乎不可能实现的TFR，可能并不符合患者的最佳利益。

如果反应的动力学不明确，或者毒性或不耐受导致剂量中断或减少，可能需要进行额外的分子学监测。对于二线和三线治疗，建议采用相同的定义。对一种或多种TKI的治疗反应持续不佳，包括“警告”，是进行突变筛查的指征（见下文），并需要解决患者的用药依从性问题。

耐药和BCR::ABL1突变

在一线治疗中，约有15%–20%的患者会出现对TKI治疗的反应不佳，而在后续治疗线中，这一比例可高达50%。多种因素（不一定相互排斥）可能导致TKI耐药。然而在某些患者中，不利的疗效可能与治疗依从性差有关，因此在反应不佳时应始终考虑这一点。如果条件允许，治疗药物监测有助于评估患者对特定药物的暴露情况和/或识别药物间相互作用。

以下情况应进行BCR::ABL1突变检测：TKI耐药或出现耐药早期迹象（表4中的“警告”）、进展为或出现BP、alloSCT后复发（如果移植前可检测到突变）。相比之下，TFR后复发几乎从未与突变的选择有关，因此不建议对TFR尝试后丧失MMR的患者进行BCR::ABL1突变检测。

目前，BCR::ABL1突变是唯一可针对性采取行动的耐药机制。检测到突变通常应触发治疗方案的变更，而特定突变的检测有助于排除不太可能有效的TKI（表5）。

多项研究已报告了对各种TKI的相对敏感性，并提供了潜在的有价值信息；但这些研究并不全面，且均通过体外模型生成，可能无法在临床上重现。BCR::ABL1突变如果位于或靠近肌醇结合口袋，包括A337V/T、L340Q、A344P、A433D、G463D/S、P465S/Q、V468F、F497L、I502L/N和V506L/M，会特异性地对阿思尼布产生耐药性，但对ATP竞争性TKI应敏感。有趣的是，一些位于ATP结合口袋或N叶更远处的突变，如M244V、Q252H和F359V，也会对阿思尼布产生耐药性，尽管其机制尚未完全阐明。在M244V的情况下，突变似乎稳定了激酶的活性构象，从而干扰阿思尼布的作用。此外，阿思尼布对BCR::ABL1的抑制还需要ABL1的SH3和SH2结构域的功能完整性。由于ABL1外显子2（a2）编码SH3结构域的23个氨基酸，因此预计那些罕见的不包含ABL1外显子2的转录本（最常见的是e13a3和e14a3）的患者会对阿思尼布产生耐药性。

耐药还可能由复合突变引起，即同一BCR::ABL1分子中存在两个顺式突变。基于体外IC50预测和初步体内证据，似乎绝大多数复合突变会对伊马替尼和二代TKI产生耐药性，其中包含T315I的突变耐药性最高。此外，一些包含T315I的复合突变已在对泊那替尼和阿思尼布耐药的患者中报道。

长期以来，Sanger测序一直是BCR::ABL1突变分析的金标准，尽管其灵敏度较低，突变克隆占总白血病负荷的比例低于20%时不太可能被检测到。靶向NGS能更准确地评估突变状态，并且由于它可以在BCR::ABL1^IS > 0.1%时使用，因此靶向NGS可以早期检测到低于Sanger测序检测阈值的突变。此外，当使用生成相对较长读长的化学方法时，NGS理论上可以进行克隆分析，从而直接识别复合突变。推荐使用基于cDNA的NGS检测进行BCR::ABL1突变筛查，前提是已经建立了一个可靠且经过验证的检测方法（尽管商业化髓系基因检测panel通常包含ABL1，但不建议使用）。鉴于在实践中常规应用基于NGS的BCR::ABL1突变检测可能具有挑战性，如果无法使用或获取NGS，使用Sanger测序是可以接受的，这并不构成对患者的不当管理。对于特定可靶向的突变，也可以实施灵敏的ddPCR检测。

关于BCR::ABL1突变检测的实验室建议，更详细的涉及技术方面的内容见于（Cross NCP, Ernst T, Branford S, Cayuela JM, Deininger M, Fabarius A, et al. European LeukemiaNet laboratory recommendations for the diagnosis and management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2023;37:2150–67）。

一线治疗

目前国内外有多种TKI批准用于一线治疗，包括一代TKI伊马替尼、二代TKI（氟马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼[bosutinib]）、四代药物阿思尼布以及在韩国获批的radotinib。

已有至少16项随机试验比较了一线治疗中伊马替尼与第二代TKI的效果。在CCyR、MMR、DMR以及向AP或BP转化的比率方面，二代TKI均优于伊马替尼，但没有任何研究显示二代TKI在OS方面具有优势，可能是因为有效的后续治疗手段能够挽救患者并改善其预后。二代TKI更快速地实现DMR的能力可能会促使患者更早尝试TFR，但目前尚不清楚更短的时间是否能达到同样的成功水平，该问题正在一些正在进行的研究中进行测试。

最近一项日本的前瞻性随机研究对454名新诊断患者进行了尼洛替尼和达沙替尼的比较。结果显示，两组在EMR、CCyR、MMR、DMR、停药率或PFS和OS方面均无统计学显著差异，表明这两种药物在一线治疗中同样有效。

与ATP竞争性TKI不同，阿思尼布结合于ABL1的肌醇结合口袋。在ASC4FIRST研究中，405名新诊断患者随机分配接受阿思尼布80 mg每日一次或研究者选择的TKI。中位随访约15–16个月时，阿思尼布组在第48周和第96周的MMR率（67.7%/74.1%）优于研究者选择的TKI组（49%/52%），在阿思尼布（69.3%/76.2%）与伊马替尼（40.2%/47.1%）的亚组比较中也是如此，也包括在阿思尼布（66%/72%）与二代TKI（57.8%/56.9%）的比较中。第96周时，阿思尼布组的≥3级不良事件发生率（44.5%）和导致停药的比例（5%）均低于伊马替尼组（49.5%、13.1%）和二代TKI组（59.8%、12.7%）。在阿思尼布和二代TKI治疗患者中，动脉闭塞性事件（AOE）的发生率为2%–3%，而伊马替尼组为0%。目前尚无长期生存率数据，但这些数据已促使美国FDA在2024年批准阿思尼布用于一线治疗。然而由于可及性和可负担性问题，阿思尼布在其他地区的一线治疗应用尚未得到广泛推广。在没有这些障碍的地方，阿思尼布为一线治疗提供了另一种有用的选择。

在TKI出现之前，干扰素-α（IFN）是不适合alloSCT患者的常规治疗手段。它在大多数患者中可提供良好的细胞计数控制，并在少数通常较年轻的患者中诱导CCyR。多项研究探索了将伊马替尼或二代TKI与IFN联合用于一线治疗，结果显示分子终点的实现要么没有改善，要么仅有适度改善，且总生存期没有差异。这些改善被毒性增加所抵消，通常需要减少IFN剂量或停药，因此不能常规推荐添加IFN。这也得到了III期TIGER研究结果的支持，该研究初始随机分配至尼洛替尼或尼洛替尼联合聚乙二醇化IFN，然后对于联合治疗组实现持续MMR的患者在2年后停用尼洛替尼。2年时的MMR率再次显示联合治疗组有适度改善，为93%，而单独使用尼洛替尼为89%，但使用IFN改善MMR率的同时耐受性也变差。

TKI的说明书推荐的起始剂量为：伊马替尼每日400 mg，达沙替尼每日100 mg，博舒替尼每日400 mg，尼洛替尼每日两次，每次300 mg。这些方案源自传统癌症药物开发模式，即在I期/早期II期研究中确定最大耐受剂量（MTD），然后在II期和关键试验中使用低于MTD的一个剂量水平。近年来，一些研究者探索了低于标准剂量的TKI起始剂量。与历史数据中使用达沙替尼100 mg每日一次相比，达沙替尼50 mg每日一次可获得相似或更好的反应率，并降低胸腔积液和骨髓抑制的发生率。

这种给药方案尚未在前瞻性随机研究中进行测试，因此不能正式推荐。在一项前瞻性研究中，将达沙替尼剂量减至50 mg每日一次，对于血浆药物水平较高的患者，与血浆药物水平达到治疗水平但继续使用100 mg每日一次的患者相比，显示出类似的疗效，并减少胸腔积液的发生率。DASAHIT研究的2年随访中，患者随机分配接受100 mg每日一次或每周5天100 mg每日一次的达沙替尼治疗，结果显示一线治疗的患者在MMR率和累积毒性方面相似，但胸腔和心包积液在实验组中较少。一项来自日本的研究评估了70岁及以上患者使用20 mg每日一次的达沙替尼，显示出良好的早期疗效，但目前尚无长期随访数据。博舒替尼400 mg每日一次的起始剂量会导致较高的胃肠道副作用（在治疗初期2–4周内出现的早期自限性腹泻），并导致早期停药。从较低剂量开始治疗可能会降低治疗中断率并提高依从性。建议的剂量调整博舒替尼方案可能包括：100–200 mg每日一次，持续1–2周，然后300 mg每日一次，持续1–2个月，根据副作用和治疗反应逐渐增加至400 mg每日一次。

在CML一线治疗中选择TKI时，应考虑多个因素。首先，治疗目标是OS还是TFR。对于一些老年患者，OS可能是重要目标，而TFR如果能够实现，也是值得欢迎的事件。对于年轻患者，终身治疗可能是一个关注点，作为治疗终点时TFR可能与OS一样重要。EuroSKI研究生成的生活质量数据也显示，较年轻的患者（定义为在停药时年龄小于60岁）比老年患者更受益于治疗中断。因此，可以为年轻个体选择2GTKI作为一线治疗。其次，高ELTS评分的患者可能从一开始就使用更有效的TKI中获益。第三，某些合并症可能会因特定TKI而加重。患有肺部疾病的患者应避免使用达沙替尼，患有胃肠道问题或肾功能或肝功能不全的患者可能会避免使用博舒替尼，尼洛替尼不建议用于糖尿病患者，以及具有高或极高心血管风险（包括血管闭塞性事件（VOE）或胰腺炎病史）的患者。尽管研究发现某些BCR::ABL1转录本类型（如e1a2）的预后较差，但其他研究则报告了相反的结果，因此转录本类型不应影响治疗决策。最后，在许多患者自费或部分自费的国家，考虑成本很重要，尽管仿制药的可用性已减轻了这一担忧。

二线治疗

多项研究与“真实世界”数据显示，约30%–40%的患者因不耐受或耐药而更换一线TKI。自上一版本的建议发布以来，已有诸多文献探讨了通过减量来管理有反应患者（至少达到MMR）的不良事件的获益与安全性。伊马替尼可以从400 mg每日一次减量至100–300 mg每日一次；达沙替尼可以从100 mg每日一次减量至20–50 mg每日一次；尼洛替尼可以从300 mg每日两次减量至150–200 mg每日两次，甚至150–200 mg每日一次。减量后应密切监测，以确保反应水平得以维持。然而，有些副作用较为严重且难以忍受，需要更换TKI治疗，而非减量。这些副作用包括尽管已减量但仍反复出现的胸腔积液、肺动脉高压、静脉或动脉闭塞性事件（VOE或AOE）、肠炎、严重的神经系统疾病（如痴呆、帕金森病）以及免疫介导的心肌炎、肝炎或肾炎。

在一线伊马替尼治疗后，若无特定BCR::ABL1突变，任何合适的2GTKI均可用于二线治疗，因为它们在二线治疗中似乎同样有效，尽管尚未有研究直接比较过这些2GTKI。选择2GTKI时，需考虑年龄、生活方式、合并症以及潜在的未来不良事件等因素。而特定BCR::ABL1突变的存在则是选择针对该突变有效的TKI的主要依据（表5）。关于可能的TKI的选择和剂量，将在下一节中详细讨论。

在一线2GTKI耐药且无特定BCR::ABL1突变的情况下，换用另一种2GTKI很少能成功实现分子学反应，因此应考虑尽早使用泊那替尼或阿思尼布（尽管后者目前并非在所有国家都获批用于二线治疗）。

二线治疗的反应（里程碑）与一线治疗相同。

二线后的治疗

对于在减量后仍不耐受一线和二线治疗的患者，尝试换用另一种2GTKI是合理的，如有必要，可从较低剂量开始，并根据耐受性和反应逐渐增加剂量。对于对二线药物耐药的患者，若合并症和BCR::ABL1突变允许，阿思尼布或泊那替尼应作为首选。这两种药物均已在单臂I/II期研究中进行了试验，并显示出有价值的缓解率。泊那替尼II期PACE研究的结果曾在本建议的早期版本中讨论过，而最近完成的OPTIC试验则提供了关于剂量的额外信息。BCR::ABL1^IS > 1%的患者随机分配至泊那替尼的三个剂量组之一：45 mg、30 mg或15 mg，且当转录本水平降至<1%^IS时，45 mg和30 mg组的患者必须将剂量减少至15 mg。12个月时的CCyR率分别为45 mg组44.1%、30 mg组29.0%和15 mg组23.1%。45 mg、30 mg和15 mg组≥3级上动脉闭塞性事件的发生率低于泊那替尼原始II期研究（分别为4.3%、4.3%和3.2%），这可能反映出患者选择和/或心血管合并症管理的改善。亚组分析表明，对于有BCR::ABL1突变（尤其是T315I）的患者，或对于BCR::ABL1^IS > 10%的患者，起始剂量应为45 mg。

在一项阿思尼布I期剂量探索研究中，纳入115例至少失败了两种TKI（不耐受和/或耐药）且无T315I突变的患者，大多数患者的起始剂量≥40 mg每日一次，部分高达200 mg每日两次。中位随访5.9年时，70例（60%）患者仍在接受治疗，而在可评估MMR达成情况的患者中，65%的患者至少达到该反应水平。阿思尼布总体上耐受性良好，13%的患者因不良事件而停药。最常见的≥3级不良事件为血清淀粉酶升高（21.7%）、高血压（18.3%）和血小板减少症（10.4%）。另一项报告描述了45例有T315I突变的可评估患者，接受较高剂量的阿思尼布（150–200 mg每日两次）：62%的患者实现或维持了BCR::ABL1^IS > 1%，其中包括既往接受过泊那替尼治疗的患者和未接受过泊那替尼治疗的患者中分别为48%和81%。阿思尼布与伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼中的一种联合使用的剂量探索研究的早期结果显示出早期疗效，但不良事件有所增加。

阿思尼布优于二代或后续2GTKI的优势在ASCEMBL研究中得到明确证实，这是一项博舒替尼与阿思尼布的随机研究，患者至少在两种先前的TKI（不耐受和/或耐药）后失败。与博舒替尼相比，接受阿思尼布治疗的患者在96周时的CCyR率和MMR率分别为39.8% vs 16.1%以及37.6% vs 15.8%，且接受阿思尼布治疗后的不良事件更少。在泊那替尼耐药的情况下换用阿思尼布的价值尚不明确(反之亦然)，符合资格的患者应在对这两种药物耐药时考虑进行异基因干细胞移植。

奥雷巴替尼是一种新型ATP结合位点竞争剂，对T315I具有特异性活性，已在中国获批用于三线及后续治疗和/或用于有T315I突变的患者。在127例慢性期患者的I/II期研究中，3年时的CCyR、MMR、MR4和MR4.5的累积发生率分别为69%、56%、44%和39%。在有单一T315I突变的患者中观察到最高的缓解率。不良事件包括色素沉着过度、高三酰甘油血症、蛋白尿和血小板减少症。心血管事件的发生率，总体和3/4级分别为32%和11.5%。这些令人鼓舞的结果在一项奥雷巴替尼Ib期单臂研究中得到了证实，该研究针对至少对两种TKI耐药的慢性期患者，既往对泊那替尼和阿思尼布耐药的患者中，MMR率分别为43%和33%。

关于三线及后续治疗的可接受反应的定义存在争议，尽管BCR::ABL1^IS >1%长期以来一直被认为不足以实现最佳生存，但一线2GTKI的日益使用以及因不耐受而进行的治疗转换导致这一问题变得复杂。对于最初接受伊马替尼治疗且因不耐受而经历二线甚至后线TKI治疗的患者，或者对于那些表现出耐药但治疗目标是实现优化生存反应的患者，至少三线TKI的反应里程碑应与一线和二线相同。对于处于慢性期且符合异基因干细胞移植条件的患者，应在对2GTKI耐药时开始寻找供者，并在对泊那替尼和/或阿思尼布耐药时进行移植。

进展期疾病

在高收入和中高收入国家中，CML患者处于进展期阶段的情况较为罕见，但在中低收入和低收入国家则较为常见，可能反映出诊断的延迟。无论采用ELN还是WHO对疾病分期的分类，两者都认识到在新诊断和已存在的CP患者中存在高风险进展的指标（表2）。尽管数据有限，但似乎在进展期阶段就诊的患者比在TKI治疗过程中从慢性期进展而来的患者预后更好。通过流式细胞术确定白血病细胞的表型可能有助于指导治疗，因为淋巴母细胞转化的患者有更多的治疗选择且预后更好，尽管需要注意中枢神经系统受累情况。对于适合的患者，治疗BP的方案是采用TKI（理想情况下是达沙替尼或泊那替尼）进行强化联合化疗，随后进行alloSCT。对于不适合接受强化疗联合方案的患者，可以采用低强度化疗联合TKI治疗，目前已有多种此类方案正在进行临床试验。

异基因造血干细胞移植

随着TKI的引入，CML患者接受alloSCT的比例显著下降，但对于以下患者，alloSCT仍然是重要的治疗选择：对第三代和/或第四代TKI耐药，或者对所有可用TKI不耐受，以及在初诊时即处于AP或BP，或者从慢性期进展到加速期或急变期的患者。

在TKI时代，alloSCT的疗效有了显著改善，现在，年龄较大的患者和/或有合并症的患者也可以通过采用减低强度或非清髓性预处理方案进行移植。半相合供者的应用也增加了供者来源，使得几乎每个患者都能找到供者。此外，疾病持续时间、受者年龄和供者类型等在TKI时代之前被认为是alloSCT的风险因素，但现在可能不再有效。在最近对904例患者的分析中，总生存率和无进展生存率仅受疾病阶段（CP1[首个慢性期] vs >CP1，风险比[HR]1.5）、KPS评分（>80% vs ≤80%，HR 0.5）的影响，而与TKI的使用线数无关。

应尽量在首个慢性期进行移植，因为进展期患者alloSCT后的疗效明显较差。建议在CP1时考虑移植，应在对第一种二代TKI耐药时（无论其是作为一线还是二线治疗）通过当地移植中心寻找合适供者。在存在对多种 TKI 耐药的单一或复合突变或出现 ACA 的情况下，这一点尤为重要，因为这些可能是疾病进展的预兆。如果患者对下一种TKI有反应，则移植可能变得不必要，但在确定合适供者上可能会有相当大的延迟，因此最好做好准备。

对于初诊时即处于BP或进展到BP的患者，目前TKI的长期疗效都较差，BP期的alloSCT疗效也是如此。应尽一切可能恢复到第二个慢性期，并在此后及时提供alloSCT。Orti等人最近报告了与CP1相比，对于非血缘供者移植的总生存率的风险比（HR）分别为：BP期2.25，AP期1.63和>CP1期1.58。对于耐药的BP期患者，除非在临床研究中，否则不推荐进行移植。CML患者alloSCT后复发的风险随着免疫抑制（用于HLA不匹配水平更高时）的增加和减低强度预处理方案的使用而上升。在可能的情况下，推荐使用清髓性预处理方案。

关于alloSCT后的管理，还有许多未解决的问题，其中最重要的是分子学复发的定义。建议在移植后的头几年至少每3个月进行一次分子监测。如果患者在分子水平上没有检测到疾病，监测频率可以降低到每6个月一次，但应持续终生。对于高危CP1患者，在alloSCT后预防性使用TKI值得商榷，因为理论上残留的耐药疾病应该仍然耐药。对于有残留或新出现的BCR::ABL1转录本的患者，可以考虑使用具有更有限耐药谱的新型TKI。如果这些药物不可用或未能恢复分子水平上无法检测到疾病的状况，增加剂量的供者淋巴细胞输注可能有效。对于在进展期接受移植的患者，建议在移植后继续使用移植前使用的TKI以恢复慢性期，直到移植成功。最难决定的是何时停止移植后的TKI治疗，但经过一段时间（例如2年）的持续阴性后，停药或许是合理的。

无治疗缓解

在能够进行高质量分子监测且经过谨慎患者筛选的中心，尝试TFR而停止治疗通常是安全的。部分有资格尝试TFR的患者更愿意继续接受治疗，临床医生在患者开始TFR尝试之前与患者讨论现有数据也很重要。

已经开展了多项TKI停药试验，每一项试验的纳入标准略有不同，重启TKI的触发因素也不同，但结果非常相似：大约40%-50%的患者可以保持停药状态。大多数研究中一致的纳入标准是TKI治疗的最低持续时间为3年，以及至少持续1年的DMR。最近Euro - SKI研究报告了对728名患者的最终分析：停药后6个月和12个月的MMR率分别为61%和46%。在DESTINY研究中，患者在停药前将TKI剂量减少到标准剂量的50%持续12个月，报告的TFR率为72%。这种方法的一个优势在于，在丧失MMR的情况下，可以在停药前立即给予的较低剂量下重新开始TKI治疗。迄今为止，大多数尝试TFR并在文献中报告的患者都接受了一线伊马替尼治疗。在停用尼洛替尼或达沙替尼（无论是作为一线还是二线治疗）后，维持TFR的可能性也约为50%。

对于尚未达到DMR的高倾向患者，尤其是将TFR作为优先事项的患者，例如年轻患者或希望怀孕的女性，换用更有效的TKI是合理的，尽管没有数据表明这种策略可以提高TFR的成功率。

在大多数研究中，丧失MMR都是重启治疗的触发因素，对于超过80%的患者来说，该情况会在停药后的头6 - 8个月内发生，从而强调了在这一早期阶段需要频繁监测和有结构的随访（表6）。通常不需要二次确认丧失MMR，因为这可能会延迟重启治疗。部分患者的值在MMR和MR4之间波动，有时在不重启TKI的情况下会随着时间的推移而改善，这些患者需要仔细的连续监测。经历分子复发的患者中大约90%-95%在重启TKI治疗后会恢复之前的DMR。重新开始时通常应使用同一种TKI，除非之前的副作用表明有改变的理由。在数千名尝试TFR的患者中，只有少数人出现了不良预后：法国报告了6例在TFR时突然出现BP的病例。在这种情况下，BP的风险估计为≤0.1%。

在停药2年后，多达14%的患者报告了MMR的晚期丧失，因此建议进行长期监测。值得注意的是早期（快速）复发与晚期（缓慢）复发的动力学有差异。

据报道，许多参数会影响TFR的成功。Euro-SKI研究的最终分析证实，TKI治疗和TKI停止前DMR的持续时间是预测6个月时MMR丢失的显著因素。此外，e14a2转录本的表达是维持TFR的良好预后因素。对于6个月后的晚期MMR丧失，在多变量分析中，TKI治疗持续时间、外周血中原始细胞的百分比和诊断时的血小板计数是显著因素。对于整个36个月的研究期间，多重逻辑回归模型确定治疗持续时间、诊断时原始细胞的百分比和转录本类型是维持MMR的独立因素。其他团队表明，停用TKI时的缓解深度，特别是如果评估是通过更敏感的ddPCR进行的，也可以预测成功。防止复发的机制知之甚少：目前的研究集中在可能的免疫介导的对残留疾病的控制上。

对于第一次尝试失败的患者，停止TKI治疗也是可能的，尽管关于第二次停药前重新治疗的持续时间数据仍有限。一般来说，报告的研究中的TFR率低于第一次TFR尝试的研究，但仍处于具有临床意义的水平。相比之下，DASTOP研究的中期分析描述了62名在第一次TFR尝试后经历分子复发的患者：他们接受了3年的重新治疗，其中至少有2年是用达沙替尼，6个月、12个月和24个月的TFR概率分别为61%、56%和46%。早期建议反对在之前表现出耐药性的患者中停止治疗（通常是耐药于伊马替尼），但该操作也可以成功，尽管成功率低于未耐药的患者。同样，两份最近的报告证实，在诊断时有ACA的患者中也成功实现TFR。如果能够进行敏感的、质量控制的分子监测，例如持续分子检测不到疾病超过2年，以及从基线水平减少≥4个对数，可以考虑为表达非典型BCR::ABL1融合的患者停止治疗。

在TKI停药后，20% - 30%的患者会出现“戒断综合征”，包括多发性肌痛和/或关节痛。这种情况通常是轻微的和自限性的，但可能需要使用非甾体抗炎药治疗，有时需要短期使用皮质类固醇。症状直到重新给予TKI才缓解的情况极为罕见。

TKI停药的建议总结于表6。

生育力

治疗目标已从预防疾病进展转变为优化生活质量，这反过来又使得人们关注男性和女性的生育力问题。尽管自这些指南的上一版本以来已经积累了更多数据，但在TKI治疗期间的育儿事件仍然很少，与患者讨论时应该反映知识的局限性。

男性患者

在动物模型或迄今为止的临床经验中，没有一致或令人信服的证据表明TKI对男性生育能力有任何影响，也没有对女性伴侣的妊娠结果或其后代的发展产生影响。少数人类研究报告了精子数量减少，其中一项报告在接触TKI数月后男性精子形态异常的频率增加。但这些研究缺乏在开始TKI治疗之前采集的配对样本，因此无法确定因果关系。一项对11名患者在治疗前和治疗后中位数为61个月的配对样本的小型研究并未显示精子浓度或活动力有任何损害。对374名男性在服用伊马替尼或二代TKI期间生育子女的428次妊娠进行的系统文献回顾报告了400例活产（93.5%），先天性异常率为2.5%，与普通人群中观察到的比例相似。Incyte Biosciences药物安全数据库的最新数据也报告了在父亲服用泊那替尼时受孕的孩子中没有先天性异常。

建议服用TKI的男性在尝试怀孕时应继续治疗。

女性患者

2008年报告了伊马替尼的致畸性，此后，已确诊的CML女性在意外怀孕时被建议在首次怀孕测试阳性时停止TKI，而计划怀孕的女性被建议在尝试怀孕之前停药。自从这些建议以来，报告的先天性异常的发生率有所下降，但这更可能反映出患者和医生对风险的认识的改变，以及管理方式的变化，而非由于新一代TKI降低风险。胎儿受损的风险可能从受精后大约15天的植入时间开始，直到器官形成完成（大约妊娠第16周）。伊马替尼和尼洛替尼在胎盘中的浓度远低于母亲体内达到的浓度，而在唯一研究的案例中，达沙替尼在胎儿血液中的浓度为母亲水平的75%。

与伊马替尼最初报告的先天性异常类似，达沙替尼和尼洛替尼也有报道，而对于博舒替尼和阿思尼布则信息较为有限。最近有两例报告称，在怀孕时服用泊那替尼的女性中出现了先天性巨结肠症，其中一例伴有未具体说明的肾功能不全，尽管泊那替尼分别在怀孕7周和9周时被停用。所有用于治疗CML的可用药物的制造商都建议在怀孕期间停用TKI。

很少有CML女性在怀孕时就诊。Chelysheva等人最近报告了87名在怀孕时就诊的患者：66名女性（76%）正常分娩，先天性畸形的发生率不高于普通人群。在66次妊娠中有43次接受了治疗，主要是干扰素α（通常从诊断到分娩）和伊马替尼（妊娠第16周之后），没有不良影响。与前十年相比，2012 - 2022年期间，女性选择堕胎的可能性更小，接受积极治疗的可能性更大，也反映出对管理CML患者怀孕的信心增加。Robertson等人的数据表明，对于白细胞计数（WCC）高的女性，通过白细胞去除术、干扰素或两者同时进行干预的可能性更大，从而导致建议对于WCC < 100×10⁹/L的患者，可以通过一段观察期来评估计数动态，然后再开始治疗。在两项研究中，大多数女性在怀孕期间或怀孕后引入TKI时反应良好。

一般来说，在怀孕期间不应使用TKI。干扰素（包括聚乙二醇化形式）在怀孕期间可以安全使用，并可用于控制血细胞计数，但干扰素作用缓慢。干扰素在新诊断患者中提供分子缓解的能力尚不清楚，甚至不能假设维持先前的主要分子缓解（MMR）。羟基脲在动物中具有致畸性，但在人类中的证据缺乏。它很少在怀孕期间使用，除了在短时间内迅速降低计数外：国际指南建议反对在患有镰状细胞贫血的孕妇中使用。

然而应承认可能存在的一些情况，缺乏有效的疾病控制可能对母亲和胎儿都有潜在的危害，并且在这种情况下，治疗决策更加复杂。过去来说，建议在怀孕之前停止TKI，但鉴于对器官形成的潜在影响，对于CP且月经规律且能够获得怀孕测试的女性，继续使用TKI直到第一次怀孕测试呈阳性（大约从末次月经开始4周，定义为4周妊娠）也是合理的。除了ELN系列外还有许多病例报告，伊马替尼和尼洛替尼在妊娠第16周后引入/重新引入，似乎没有明显伤害。整个怀孕期间应避免使用达沙替尼，对于其他药物，数据太有限而无法支持其使用。TKI不应在哺乳期间使用，因此哺乳的持续时间应根据分娩时的疾病反应（和开始TKI的需要）进行调整。

处于育龄期的进展期女性是大剂量化疗和alloSCT的候选患者，治疗的延迟将对生存机会产生不利影响，在这种情况下，应讨论终止妊娠，并尊重患者及其家人的意愿和决定。

在TKI治疗期间考虑怀孕或怀孕的CML女性在年龄、疾病阶段、生育史、财务和社会状况以及对治疗的当前反应方面军存在异质性，包括获得TKI和准确、规律的分子监测方面也是如此。给予任何女性的建议都必须考虑她的个人情况和愿望。此外，获得并协作产科医生的建议也必不可少。

表7为慢性期女性的不同管理策略提供了建议。

不良事件

绝大多数患者，即使是有望成功尝试TFR的患者，也会服用TKI多年。随着更多TKI的可用以及对潜在副作用的了解增加，患者的大部分管理都集中在预防和/或最小化毒性反应以及优化生活质量上。

除了直接的药物毒性外，不良事件也可能由于预先存在的合并症、与其他药物的相互作用，或者仅仅是由于衰老过程而发生。

本小组成员已对这些问题进行了广泛的综述，并提出了针对合并症的基础和定期监测的建议，在此不再重复，可参考（Steegmann JL, Baccarani M, Breccia M, Casado LF, Garcia-Gutierrez V, Hochhaus A, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016;30:1648–71.和Lipton JH, Brümmendorf TH, Gambacorti-Passerini C, Garcia-Gutiérrez V, Deininger MW, Cortes JE. Long-term safety review of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia—what to look for when treatment-free remission is not an option. Blood Rev. 2022;56:100968.）。

药物毒性的最初报告来自临床试验数据。由于这些研究的随访时间相对较短，它们可能无法捕捉到更迟发的事件。最初被认为“安全”或某些副作用发生率非常低的药物，后来可能会产生更高比例的某些毒性反应，部分可能会损害生活质量和寿命。

在开始治疗之前，无论治疗线数如何，患者评估都应包括详细的病史和药物使用史，以及相关的检查和检查。关于治疗前和治疗期间的检查建议列于表9。应识别并充分治疗合并症。所选择的TKI应既有效又安全，适合每位患者。前文讨论了在对治疗有反应但出现毒性反应的患者中减少药物剂量的潜力。相比之下，如果患者的病情未能良好反应，甚至进展，需要引入更有效但可能更有毒性的药物，并应与患者讨论。

监测毒性、识别新的医疗状况及其治疗的过程与监测疾病反应同等重要。患者可能并不总是向CML医疗专业人员告知其他医疗问题。处方可能在不同的药房配发，因此可能会失去药剂师的有力支持。

总之，建议对患者的整体健康采取全面的方法，并根据需要转诊至其他专业。部分TKI在使用数年后才认识到一些重要的毒性反应。应该有一种“最适合”大多数患者的药物：一种药物并不能“适合所有人”，经过深思熟虑的选择和行动将为患者带来最佳预后。

总结

伊马替尼广泛应用于CML社区已有25年，在此期间患者的预后发生了非常显著的变化，这得益于早期在遗传学、细胞遗传学、生物化学和分子生物学领域的研究人员的工作以及临床观察者、试验者和移植先驱的努力。如今有多种非常有效的口服药物，并且在未来一年内至少还有三种将进入临床试验。更多的选择使得大多数能够获得多种药物的患者获得良好的临床结局成为可能，但更多的选择也可能使管理决策更具挑战性。与上一版这些建议相比，当前的药物选择范围更广，对治疗中断的潜力以及合并症的影响和优化生活质量的必要性也有了更好的了解。本文提供了相关证据，同时强调了将患者置于决策核心的必要性。虽然取得了相当大的进展，但仍然面临重大挑战，其中最重要的是预防和管理急变期疾病。

然而，对于世界上大部分人口来说，治疗选择不仅取决于证据，还取决于药物的可及性和成本。在大多数国家，如今各种BCR::ABL1 TKI之间存在显著的价格差异。伊马替尼仿制品通常是性价比最高的选择，可能低于年度监测成本，达沙替尼仿制品更为昂贵，而原研的二代和三代TKI要贵得多。尽管与伊马替尼相比，其他TKI尚未显示出明显的生存获益。一些二代、三代和四代药物可能有助于更早实现TFR，对高危CML更有效和/或耐受性更好。这些假设是否能够得到证实，并转化为与伊马替尼相比在可接受的成本范围内明确提高质量调整生命年（QALY）的获益，还需要进一步研究。在那之前，本文的建议为CML的管理提供了一个框架，并为患者护理提供了一个基于证据的、合理的常识性方法。

参考文献

Apperley, J.F., Milojkovic, D., Cross, N.C.P. et al. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02664-w

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