表观免疫疗法有望成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的良方，但免疫抑制性巨噬细胞会限制表观遗传调控激活 T 细胞介导的肿瘤杀伤免疫的能力。

2025年8月7日，山东大学齐鲁医院李涛和山东省靶向药物递送与高端制剂重点实验室姜新义共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Epigenetic modulation with nanosatellite triggers tumoricidal immunity for hepatocellular carcinoma treatment”的研究论文。该研究报道了一种表观免疫纳米卫星 (stEiNS)，它能够协同递送靶向 YTH N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1 (YTHDF1) 的 siRNA 和组蛋白去乙酰化酶 IIa 抑制剂 TMP195，从而实现肝细胞癌 (HCC) 肿瘤细胞和 M2 巨噬细胞的表观遗传重编程，从而增强免疫治疗反应。

stEiNS 通过卫星状结构中的动态锁定功能组装尺寸不匹配的纳米颗粒，从而实现深层组织穿透。在肝癌细胞中，stEiNS 敲低 YTHDF1 的表达，以及 stEiNS 驱动的抗肿瘤巨噬细胞表型诱导，可增强巨噬细胞-细胞毒性 T 淋巴细胞与肿瘤细胞的相互作用。 stEiNS 抑制肿瘤细胞中的 TNF/NF-κB 信号传导，从而抑制 CCL2 驱动的髓系抑制细胞募集，同时激活 M2 表型巨噬细胞中的 IFNγ/STAT1 通路，促进其向 M1 表型极化。这些效应共同触发强大的肿瘤杀伤免疫，从而实现高效的肿瘤清除，这已在患者来源的肿瘤类器官、原位肝细胞癌模型和复发模型中得到验证。总而言之，作者构建了一种双靶向 stEiNS，其在晚期肝细胞癌和多种恶性肿瘤中具有良好的表观免疫治疗潜力。

肝细胞癌 (HCC) 是一种高度致死的恶性肿瘤，占肝癌病例的 85% 至 90%，预后不良，复发率高。临床上，血管内皮生长因子抑制剂与免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合治疗是晚期肝细胞癌治疗的关键。然而，很少有患者能从这些治疗中获益。免疫治疗疗效有限的主要原因是肿瘤免疫微环境 (TIME) 中的表观遗传学改变。在 TIME 中，肿瘤细胞利用表观遗传机制降低免疫细胞识别和免疫原性，从而阻止免疫介导的细胞死亡。因此，通过表观遗传治疗进行可逆调控可能是临床预防和治疗肝细胞癌的潜在策略。

N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰是最常见的 mRNA 修饰，它调节 mRNA 的剪接、运输和翻译，从而影响基因表达和关键的细胞过程。 YTH m6A RNA结合蛋白1 (YTHDF1) 优先结合甲基化RNA以促进翻译，YTHDF1过表达可导致癌症免疫沙漠表型和对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性。此外，持续的新抗原特异性免疫也受mRNA m6A甲基化通过YTHDF1调控。因此，靶向YTHDF1可能为克服免疫逃逸和增强HCC免疫治疗效果提供策略。

然而，HCC肿瘤中的免疫抑制性巨噬细胞会阻碍m6A表观遗传调控在T细胞介导的肿瘤杀伤免疫中的有效性，尤其是在免疫耐受的肝脏中。巨噬细胞（MΦ）是先天免疫的重要组成部分，它促进肿瘤血管生成并介导免疫抑制，与不良预后密切相关，尤其是在M2型巨噬细胞（M2Φ）占主导地位的情况下。巨噬细胞的表达谱主要受表观遗传修饰调控，体细胞突变较少。鉴于这些“叛逆”MΦ的普遍性，共同编辑肿瘤细胞和MΦ的表观遗传图谱可能有助于增强HCC治疗的免疫疗效。

本文报道了一种表观免疫纳米卫星 (stEiNS)，用于有效递送靶向 YTHDF1 的 siRNA 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) IIa 抑制剂 TMP195，从而对肝细胞癌 (HCC) 肿瘤细胞和 M2Φ 进行表观遗传重编程，显著增强对肝细胞癌的免疫治疗反应。具体而言，作者将两种不同的纳米颗粒通过动态化学键整合在一起，将较小的纳米颗粒锁定在较大的载体表面，形成一个纳米卫星，称为 stEiNS。这些纳米颗粒包括 M2Φ 靶向多肽 (M2Φpep) 和多巴胺修饰的 TMP195 脂质纳米颗粒 (tDML)，以及与 siYTHDF1 (sPPN) 复合的苯硼酸 (PBA) 修饰的 PAMAM 树状聚合物。进入肿瘤微环境 (TME) 后，较小的 sPPN 纳米粒子在过氧化氢 (H2O2) 的作用下与 stEiNS 结合，从而实现肿瘤深层浸润，然后通过苯硼酸选择性地与肝癌细胞上的唾液酸 (SA) 结合，增强细胞摄取。同时，较大 tDML 纳米粒子上的 M2Φ 肽对 M2Φ 表现出高选择性，可有效调节组蛋白乙酰化，从而诱导巨噬细胞重编程。锁定的 stEiNS 可延长体循环，而在 TME 中解锁则可确保双靶向药物递送，并促进有效的治疗干预。作者证明 stEiNS 调控 m6A 读取器 YTHDF1 的表观遗传调控，从而诱导肝癌细胞凋亡并通过组蛋白乙酰化驱动巨噬细胞表型转换。共靶向表观免疫策略可恢复肝脏免疫稳态，促进完全激活的肿瘤免疫生态位，从而有效抑制肝细胞癌的进展和复发。

图1 YTHDF1 在 HCC 肿瘤中的表达的生物信息学分析以及工程化stEiNS 对 HCC 肿瘤进展和切除后肿瘤复发的作用的示意图（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-61974-w

Tags： Nat Commun：山东大学李涛/姜新义研究发现纳米卫星的表观遗传调控引发杀肿瘤免疫可用于肝细胞癌治疗