胃泌素释放肽受体（GRPR)又称蛙皮素受体BB2亚型,是一种含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体，其内源性配体胃泌素释放肽（GRP）的C-末端肽序列与两栖动物来源的由14个氨基酸组成的蛙皮素/铃蟾肽（BBN）具有高度同源性^[1]。GRP通过激活GRPR及其下游磷脂酶C信号通路，调控细胞增殖、分化及代谢等一系列生理过程^[2]。研究表明，GRPR在胃泌素瘤（100%）^[3]、前列腺癌（77%~100%）^[4-5]、胶质瘤（85%）^[6]、胃肠道间质瘤（84%）^[7]、乳腺癌（62%~71.9%）^[3-4]等多种恶性肿瘤及其转移灶中高表达，并与肿瘤生长、侵袭及转移密切相关^[8]。基于其在多种肿瘤中的广泛高表达特征，GRPR已成为一个具有重要临床价值的泛肿瘤靶点，在肿瘤精准诊断与靶向治疗领域展现出较强的应用前景。

1 靶向GRPR放射性药物的研发现状

在过去二十年间，医学影像技术在肿瘤诊疗领域取得显著进展。常规成像技术（超声、CT、MRI)与核医学显像［如^99mTc-MIBI显像、¹⁸F-FDG 正电子发射断层扫描/计算机体层成像（PET/CT）］在肿瘤良恶性鉴别、分期及疗效评估方面发挥了重要作用。然而，由于缺乏肿瘤特异性分子靶点及相应的高靶向性分子探针，现有技术难以满足肿瘤早期诊断和精准定位的临床需求。基于此，放射性核素标记的GRPR配体凭借其高度特异的受体靶向性，为多种肿瘤的早期诊断和精准治疗提供了新思路。

GRPR靶向核医学诊疗的核心在于放射性药物的开发，其设计需综合考虑放射性核素的选择、配体类型、螯合基团以及连接基团的优化等关键因素。在放射性核素的选择上，需考虑其物理半衰期、成像时间窗等多方面因素。在配体类型方面，研究人员已成功设计并合成了多种GRPR配体，涵盖激动剂和拮抗剂两大类。其中，GRPR激动剂BBN肽片段及其类似物因其在肿瘤靶向显像与治疗中的潜力而受到广泛关注，但可能引起胃肠道功能紊乱、瘙痒及促进肿瘤细胞增殖^[9]。研究表明，与GRPR激动剂相比，GRPR拮抗剂展现出更高的肿瘤摄取、更低的非特异性结合以及更佳的生物安全性^[9]。由于拮抗剂在肿瘤靶向显像与治疗中不存在受体激动效应，因而被认为更适合推广至临床应用。值得注意的是，由于GRPR在胰腺中生理性高表达，GRPR探针的非肿瘤靶器官摄取具有诱发治疗相关毒性的风险。有研究人员通过改造肽序列、优化连接基团等手段以降低胰腺的生理性摄取^[10]，避免了因胰腺高摄取对胰腺周围病灶的掩盖问题，同时提升了靶向GRPR放射性药物用于核素治疗的安全性。

目前，多个放射性核素标记的GRPR配体已被成功开发，并初步用于GRPR阳性肿瘤的显像和治疗。然而，迄今为止，国内外尚无靶向GRPR的放射性药物获批，其临床转化仍面临重要挑战。

2 靶向GRPR的核医学显像研究

2.1 前列腺癌

近年来，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET显像技术显著提高了前列腺癌的诊断灵敏度和准确性。与传统影像学方法（如MRI、CT）相比，PSMA-PET/CT在检测前列腺癌的微小转移灶方面具有明显优势，但其对低级别和早期前列腺癌的检测仍存在局限性^[11]。

研究发现，PSMA与GRPR在前列腺癌中的表达呈现分级依赖性，PSMA通常在高级别前列腺癌中高表达，而GRPR在低级别前列腺癌中表达更显著^[12]。多项研究表明，靶向GRPR的PET显像对低级别前列腺癌的检测灵敏度优于PSMA-PET，展现出独特的互补诊断价值，而联合多参数MRI可进一步提升诊断准确性^[13-14]。但需注意的是，由于GRPR在良性前列腺增生组织中也可表达，这可能导致假阳性结果的出现^[5]。在生化复发的前列腺癌患者中，⁶⁸Ga-GRPR PET/MRI显像的阳性病灶检出率高于单纯MRI显像^[15]，且其生物分布特征分析显示，GRPR异于PSMA/胆碱PET显像，同样凸显出与上述PET显像的互补优势^[16]。采用靶向GRPR与PSMA的双示踪剂PET/CT整合策略，有望在提升前列腺癌原发病灶及转移性淋巴结检出率的同时，合理平衡活检的必要性，从而为前列腺癌的精准诊断提供更为可靠和高效的决策依据。

2.2 乳腺癌

在乳腺癌的影像学诊断中，目前常规放射性药物在原发灶检测时多存在灵敏度不足的情况，这使得开发新型放射性显像剂的需求日益迫切，如靶向成纤维细胞激活蛋白的抑制剂显像剂及靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2的显像剂等。近年来，靶向GRPR的核医学显像剂在乳腺癌的诊疗中同样展现出巨大潜力。

研究表明，乳腺癌组织中GRPR的表达水平与雌激素受体（ER）的表达状态高度相关^[17]。与传统¹⁸F-FDG PET/CT相比，靶向GRPR的PET显像不仅能够在ER阳性乳腺癌患者中有效检测原发灶和转移灶，还能预测ER的表达状态及对内分泌治疗的反应^[18]。这不仅为乳腺癌的精准诊疗开辟了新途径，也为患者的个体化治疗提供了有力支持。

2.3 胶质瘤

研究表明，约85%的胶质瘤细胞系过表达GRPR^[6]。靶向GRPR的拮抗剂PET分子探针在胶质瘤患者中表现出良好的安全性，基于GRPR的PET成像的半定量摄取参数可用于术前无创预测胶质瘤的分级，其摄取值与GRPR的表达水平呈正相关，并可为术中活检提供精准指导^[19]。在罕见的儿童视神经胶质瘤（OPG）中，靶向GRPR的PET分子探针展现出明显优于¹⁸F-FDG PET的肿瘤-背景比，为OPG的精准诊疗提供了替代显像方案^[20]。此外，GRPR靶向显像还有助于鉴别放射性坏死与肿瘤复发，从而弥补MRI的局限性。

3 靶向GRPR的核素治疗研究

GRPR作为一种在多种恶性肿瘤中广泛高表达的分子靶点，其靶向放射性配体疗法（RLT）有望成为肿瘤精准治疗领域的下一个研究热点。采用放射性治疗核素（如¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac）标记的GRPR配体可通过识别肿瘤细胞表面受体实现与肿瘤细胞的特异性结合，并通过发射β/α射线杀伤肿瘤细胞，相关研究已在乳腺癌及前列腺癌动物模型中显示出显著的抑瘤效果^[21-22]。值得注意的是，在一项针对对¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗产生耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床试验（n=35）中，首个靶向GRPR的放射性核素治疗药物¹⁷⁷Lu-RM2被成功应用于临床转化^[23]。该试验不仅证实了¹⁷⁷Lu-RM2在PSMA-RLT耐药患者中的安全性良好，更为未来开展多疗程多剂量的前瞻性研究奠定了坚实基础，为深入探索基于GRPR放射性配体的核素治疗提供了有力支持。

鉴于单一治疗模式常受限于疗效不足或治疗后期出现获得性耐药的情况，靶向GRPR的放射性核素治疗联合其他治疗方式的协同策略也日益受到重视。尽管如此，目前针对GRPR的放射性核素治疗研究仍处于起步阶段，相关领域的探索仍亟待加强。

4 含GRPR靶向的多靶点和多模态精准诊疗

考虑到肿瘤大多存在异质性，开发能够靶向不同肿瘤靶点的异二聚体分子探针能够有效弥补单一肿瘤靶点显像的局限性，显著提升肿瘤检测的灵敏度与准确度。近年来，研究人员已成功开发出多种双靶点放射性药物，例如靶向 GRPR/PSMA、靶向GRPR/整合素α_Vβ₃受体，以及靶向GRPR/叶酸受体α的探针等^[24-27]。这些分子探针多表现出比单一靶点探针更高的肿瘤摄取及肿瘤-背景比，同时其在肿瘤中的滞留时间也得到了改善。

在多模态成像技术方面，PET/光学双模态探针（⁶⁸Ga-IRDye800CW-BBN）能够同时实现胶质瘤的术前PET成像及第二天的术中光学导航^[28]。这种双模态分子探针不仅能够在术前精准定位病灶的位置及描绘胶质瘤的范围，还可在手术过程中实时提供导航，帮助外科医生确定胶质瘤的安全切缘距离，从而为手术提供更为精准的指导。

此外，开发纳米治疗探针也为肿瘤治疗带来了新希望，引入纳米材料可改善放射性药物在肿瘤部位的聚集并提高肿瘤治疗效果，将放射性核素与纳米载药探针相结合，是一种极具潜力的肿瘤治疗方法。例如，¹⁷⁷Lu标记的叶酸受体-BBN-纳米载药复合物（¹⁷⁷Lu-DenAuNP-folate-bombesin）能够同时整合放射性核素治疗与光热治疗，在肿瘤动物模型中展现出显著的协同治疗效果^[29]。上述治疗策略为肿瘤患者带来了新希望。

5 小结与展望

目前，靶向GRPR的放射性药物在基础研究领域已取得显著进展，有力推动了核医学诊疗技术的临床转化及应用。尽管大量研究证实了放射性标记GRPR配体在多种肿瘤类型中的诊疗潜力，但目前仍缺乏高质量临床循证医学证据的支持。未来研究应重点关注以下方向：

1 GRPR配体开发：继续设计和合成具有更高肿瘤亲和力、更快非靶器官清除速率以及更低非特异性结合的GRPR配体。

2 多靶点策略：设计多靶点配体、多模态分子探针，以克服肿瘤的异质性，提升GRPR阳性肿瘤的诊疗精准度。

3 治疗转化：系统评估靶向GRPR的RLT疗法在GRPR阳性肿瘤患者中的安全性和有效性，为GRPR高表达肿瘤的治疗提供新方法。

4 临床验证：开展多中心临床试验，全面评价GRPR靶向示踪剂在肿瘤诊断、疗效评估以及复发预测等诸多关键环节的潜在效能与临床应用价值。

参考文献

［1］Gonzalez N, Moody T W, Igarashi H, et al. Bombesin-related peptides and their receptors: recent advances in their role in physiology and disease states［J］. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2008, 15(1): 58-64.

［2］Benya R V, Akeson M, Mrozinski J, et al. Internalization of the gastrin-releasing peptide receptor is mediated by both phospholipase C-dependent and -independent processes［J］. Mol Pharmacol, 1994, 46(3): 495-501.

［3］Reubi J C, Wenger S, Schmuckli-Maurer J, et al. Bombesin receptor subtypes in human cancers: detection with the universal radioligand ¹²⁵I-［D-TYR6, β-ALA11, PHE13, NLE14］ bombesin(6-14)［J］. Clin Cancer Res, 2002, 8(4): 1139-1146.

［4］Cornelio D B, Roesler R, Schwartsmann G. Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target in experimental anticancer therapy［J］. Ann Oncol, 2007, 18(9): 1457-1466.

［5］Beer M, Montani M, Gerhardt J, et al. Profiling gastrin-releasing peptide receptor in prostate tissues: clinical implications and molecular correlates［J］. Prostate, 2012, 72(3): 318-325.

［6］Sharif T R, Luo W, Sharif M. Functional expression of bombesin receptor in most adult and pediatric human glioblastoma cell lines; role in mitogenesis and in stimulating the mitogen-activated protein kinase pathway［J］. Mol Cell Endocrinol, 1997, 130(1/2): 119-130.

［7］Reubi J C, Körner M, Waser B, et al. High expression of peptide receptors as a novel target in gastrointestinal stromal tumours［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004, 31(6): 803-810.

［8］Kang J, Ishola T A, Baregamian N, et al. Bombesin induces angiogenesis and neuroblastoma growth［J］. Cancer Lett, 2007, 253(2): 273-281.

［9］Cescato R, Maina T, Nock B, et al. Bombesin receptor antagonists may be preferable to agonists for tumor targeting［J］. J Nucl Med, 2008, 49(2): 318-326.

［10］Wang L, Kuo H T, Chapple D E, et al. Synthesis and evaluation of ⁶⁸Ga- and ¹⁷⁷Lu-labeled ［Pro14］bombesin(8-14) derivatives for detection and radioligand therapy of gastrin-releasing peptide receptor-expressing cancer［J］. Mol Pharm, 2024, 21(12): 6385-6397.

［11］Cereser L, Evangelista L, Giannarini G, et al. Prostate MRI and PSMA-PET in the primary diagnosis of prostate cancer［J］. Diagnostics (Basel), 2023, 13(16): 2697.

［12］Belge Bilgin G, Bilgin C, Orscelik A, et al. Detection rate of gastrin-releasing peptide receptor (GRPr) targeted tracers for positron emission tomography (PET) imaging in primary prostate cancer: a systematic review and meta-analysis［J］. Ann Nucl Med, 2024, 38(11): 865-876.

［13］Gao X M, Tang Y X, Chen M F, et al. A prospective comparative study of ［⁶⁸Ga］Ga-RM26 and ［⁶⁸Ga］Ga-PSMA-617 PET/CT imaging in suspicious prostate cancer［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2023, 50(7): 2177-2187.

［14］Li Y J, Yang J H, Xiao L, et al. Using mpMRI, PSMA, and GRPR PET to assess focal therapy eligibility and plan treatment in biopsy-proven low-/intermediate-risk prostate cancer: a whole-mount pathology-based study［J］. Clin Nucl Med, 2025, 50(5): 410-418.

［15］Duan H Y, Moradi F, Davidzon G A, et al. ⁶⁸Ga-RM2 PET-MRI versus MRI alone for evaluation of patients with biochemical recurrence of prostate cancer: a single-centre, single-arm, phase 2/3 imaging trial［J］. Lancet Oncol, 2024, 25(4): 501-508.

［16］Wieser G, Popp I, Christian Rischke H, et al. Diagnosis of recurrent prostate cancer with PET/CT imaging using the gastrin-releasing peptide receptor antagonist ⁶⁸Ga-RM2: preliminary results in patients with negative or inconclusive ［¹⁸F］Fluoroethylcholine-PET/CT［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017, 44(9): 1463-1472.

［17］Morgat C, MacGrogan G, Brouste V, et al. Expression of gastrin-releasing peptide receptor in breast cancer and its association with pathologic, biologic, and clinical parameters: a study of 1,432 primary tumors［J］. J Nucl Med, 2017, 58(9): 1401-1407.

［18］Mohseninia N, Eisazadeh R, Mirshahvalad S A, et al. Diagnostic value of gastrin-releasing peptide receptor-targeted PET imaging in oncology: a systematic review［J/OL］. Semin Nucl Med［2025-5-1］. https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2025.01.001.

［19］Wang R X, Li Y L, Li Z Y, et al. Gastrin-releasing peptide receptor targeting PET/CT with ⁶⁸Ga-NOTA-RM26 in the assessment of glioma and combined multiregional biopsies［J］. Clin Nucl Med, 2025, 50(4): 316-323.

［20］Zhang J J, Tian Y J, Li D L, et al. ⁶⁸Ga-NOTA-Aca-BBN(7-14) PET imaging of GRPR in children with optic pathway glioma［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019, 46(10): 2152-2162.

［21］Lantry L E, Cappelletti E, Maddalena M E, et al. ¹⁷⁷Lu-AMBA: synthesis and characterization of a selective ¹⁷⁷Lu-labeled GRP-R agonist for systemic radiotherapy of prostate cancer［J］. J Nucl Med, 2006, 47(7): 1144-1152.

［22］Baun C, Olsen B B, Alves C M L, et al. Gastrin-releasing peptide receptor as theranostic target in estrogen-receptor positive breast cancer: a preclinical study of the theranostic pair ［⁵⁵Co］Co- and ［¹⁷⁷Lu］Lu-DOTA-RM26［J］. Nucl Med Biol, 2024, 138/139: 108961.

［23］Kurth J, Krause B J, Schwarzenböck S M, et al. First-in-human dosimetry of gastrin-releasing peptide receptor antagonist ［¹⁷⁷Lu］Lu-RM2: a radiopharmaceutical for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2020, 47(1): 123-135.

［24］Aranda-Lara L, Ferro-Flores G, De María Ramírez F, et al. Improved radiopharmaceutical based on ^99mTc-Bombesin-folate for breast tumour imaging［J］. Nucl Med Commun, 2016, 37(4): 377-386.

［25］Wen X J, Wang R X, Xu P F, et al. Synthesis, preclinical, and initial clinical evaluation of integrin αVβ3 and gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) dual-targeting radiotracer ［⁶⁸Ga］Ga-RGD-RM26-03［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2024, 51(7): 2023-2035.

［26］Mitran B, Varasteh Z, Abouzayed A, et al. Bispecific GRPR-antagonistic anti-PSMA/GRPR heterodimer for PET and SPECT diagnostic imaging of prostate cancer［J］. Cancers (Basel), 2019, 11(9): 1371.

［27］Aranda-Lara L, Ferro-Flores G, Azorín-Vega E, et al. Synthesis and evaluation of Lys1(α,γ-Folate)Lys3(¹⁷⁷Lu-DOTA)-Bombesin(1-14) as a potential theranostic radiopharmaceutical for breast cancer［J］. Appl Radiat Isot, 2016, 107: 214-219.

［28］Li D L, Zhang J J, Chi C W, et al. First-in-human study of PET and optical dual-modality image-guided surgery in glioblastoma using ⁶⁸Ga-IRDye800CW-BBN［J］. Theranostics, 2018, 8(9): 2508-2520.

［29］Mendoza-Nava H, Ferro-Flores G, De María Ramírez F, et al. Fluorescent, plasmonic, and radiotherapeutic properties of the ¹⁷⁷Lu-dendrimer-AuNP-folate-bombesin nanoprobe located inside cancer cells［J］. Mol Imaging, 2017, 16: 1536012117704768.

Tags： 【协和医学杂志】靶向胃泌素释放肽受体的核医学精准诊疗