子宫内膜样癌伴鳞状分化

约25%的子宫内膜样癌可见鳞状分化，表现为成片或成团的鳞状细胞，成熟度不一（从不成熟细胞到伴角化珠的成熟角化上皮）。鳞状成分可从类似良性宫颈鳞状上皮的温和细胞到明显恶性的鳞状上皮片块不等。鳞状分化灶的异型性可能是轻度（最常见）、中度或重度。鳞状分化灶中的异型性通常与非鳞状成分的分化水平平行。换句话说，恶性鳞状细胞成分最有可能与高级别子宫内膜样癌（G3EEC）有关。

辨认内膜样癌中鳞状分化的标准

下列形态中出现任何1条：

不经特殊染色即可证实有角蛋白或角化珠；

细胞间桥；

下列形态至少具有3条：

肿瘤成片生长，没有腺体结构或棚栏状排列；

细胞界限清晰；

细胞质嗜酸性或“毛玻璃状”；

与其他肿瘤组织相比，核质比减少；

鳞状分化（绿色虚线）：成片生长，没有腺体结构，核质比低，细胞界限清晰，“毛玻璃状”细胞质

 子宫内膜样癌伴桑葚状化生

桑葚状化生的特征为界限清楚的结节，由均匀的卵圆形细胞组成，胞质嗜酸性，细胞核温和，排列呈模糊的漩涡状合胞体结构。这些结节中央常见坏死，但核异型及核分裂活性均缺失。在子宫内膜样癌中，桑葚状化生通常表现为腺体内栓或中央结节。桑葚状化生CDX2、CD10阳性，β-catenin呈核阳性，携带CTNNB1突变，无鳞状分化的免疫组化证据。

桑葚状化生（红色虚线）：腺体内栓或中央结节，界限清楚，均匀的卵圆形细胞，β-catenin呈核阳性。

 子宫内膜样癌伴黏液分化

黏液分化在内膜样癌中很常见，通常为灶性，细胞呈柱状，核位于基底部，胞质含多少不等的黏液（多为淡蓝色、颗粒状且不透明），可伴显著筛状或乳头状结构，核异型通常较轻。根据2020年WHO最新分类，“黏液性癌”不再作为独立实体，而是指出子宫内膜样腺癌中可存在不同程度的“黏液模式”或“黏液分化”，甚至可能以黏液分化为主。目前认为，黏液分化不影响患者预后。

子宫内膜样癌伴粘液分化：粘液性细胞（红色虚线）

 子宫内膜样癌伴分泌性分化

在细胞学及结构典型的子宫内膜样癌中，出现胞核上/下方的透明糖原空泡，类似分泌期内膜表现。此改变常见于典型子宫内膜样癌的小部分区域，偶可弥漫累及大部分肿瘤细胞。多数无明确激素诱因，但部分可能与外源性或内源性激素刺激相关（此类改变可能为暂时性）。肿瘤通常为FIGO 1级或2级，生物学行为与其他低级别子宫内膜样癌相似。值得注意的是，实性生长区域可能因柱状细胞形态不均一而提示透明细胞癌成分可能。

子宫内膜样癌伴分泌性分化：核上/核下空泡

 子宫内膜样癌伴纤毛细胞分化

罕见情况下，典型子宫内膜样癌的腺体主要由纤毛细胞构成，此类肿瘤整体多为高分化，偶为中分化，形态学符合子宫内膜样癌特征。伴有纤毛细胞分化的内膜样癌腺体规则，但是有腺体融合且细胞呈复层，细胞核呈圆形，细胞质显著嗜酸性，局灶性可见透明胞质，界限清楚的纤毛突向腺腔。这些肿瘤恶性度低，预后良好。值得注意的是，正常子宫内膜上皮在雌激素作用下可诱导纤毛形成，良性非肿瘤性子宫内膜、子宫内膜增生症（EIN）及子宫内膜样癌中均可出现此现象。此变异型的关键意义在于其罕见性，且纤毛存在不提示良性过程。

子宫内膜样癌伴纤毛细胞分化：突向腺腔内的纤毛结构（红色实线）

 子宫内膜样癌伴绒毛乳头状/绒毛管状结构

绒毛乳头状是以细长指状乳头形态为特征的高分化内膜样癌，伴有纤维血管轴心，表面被覆上皮与典型的高分化内膜样癌相同，轮廓光滑, 细胞核级别通常较低，轻度至中度异型。绒毛状结构常与更典型的腺样子宫内膜样癌混合存在，但也可能完全或几乎完全由乳头状结构组成。伴有绒毛乳头状形态的内膜样癌预后与典型的内膜样癌类似，但是如这一形态出现在肌层浸润中，则可能伴有较高的淋巴血管受累或淋巴结转移。

子宫内膜样癌伴绒毛乳头状/绒毛管状结构：细长的乳头（绿色虚线），纤维血管轴心（红色虚线）

 子宫内膜样癌伴微腺样形态

子宫内膜样癌偶尔表现为微腺样结构，形态与宫颈微腺体增生相似，在活检标本中很容易被误为宫颈良性病变。组织学特征包括：小而紧密排列的腺体（由胞质嗜酸性或黏液性的立方至柱状细胞衬覆），或筛状结构的腺上皮片块（常与不同分化程度的鳞状分化灶融合）。筛状区的腔隙可呈“穿凿样”，内含清亮液体或黏液性分泌物（特征性含中性粒细胞聚集）。腺体及鳞状区域的核均呈温和、均一表现，无明显核异型，核膜规则，染色质细腻，核仁小。无显著核多形性及明显核分裂活性。

内膜样癌伴微腺样形态与宫颈微腺体增生的鉴别，最重要的是依据肿瘤部位，活检时难度较大。伴有典型内膜样癌、肿瘤邻近有残存的内膜样腺体或间质、缺少储备细胞等形态支持内膜样癌。vimentin、PAX2及PTEN是区分子宫内膜样癌与良性宫颈组织最有用的标志物免疫组化标志物。大多数子宫内膜样癌vimentin阳性，PAX2和/或PTEN表达缺失，而非肿瘤性宫颈组织则表达完整。

子宫内膜样癌片段类似宫颈微腺体增生，（A、B）细胞排列成小的背靠背腺体，核异型性轻微，核分裂活性低。（C）子宫内膜样腺癌的浅表片段，类似微腺体增生，可见筛状区域及“凿孔样”腔隙，伴清亮或黏液性分泌物及中性粒细胞聚集。（D）腺体及不成熟鳞状上皮灶内的核均温和、一致，细胞学异型性轻微。

 子宫内膜样癌伴Sertoli样或性索样成分

内膜样癌偶尔伴有类似卵巢支待细胞样或性索样形态的区域，腺体形成排列密集的中空或实心小管和（或）相互连接的索状与小梁。小管状腺体的细胞核位于基底部，胞质透明如原纤维状。索状与梁状上皮的周围常有透明变性的间质。

免疫组化显示，此类细胞表达EMA、ER、PR及局灶性vimentin，部分可表达性索分化标记（抑制素、CD99、钙视网膜蛋白、WT1、Melan-A），但平滑肌标记及CD10阴性。性索标记的表达提示部分子宫内膜样癌细胞具有双向分化潜能，可表达真正的性索表型。

子宫内膜样癌伴Sertoli样或性索样成分：排列密集的实心或中空小管，核位于基底部。

 子宫内膜样癌伴梭形细胞形态

典型的内膜样癌有时可见巢状或片状的梭形细胞，形态温和，常伴有陡然的鳞状分化，与低级别腺样结构混杂或与之有移行，腺体及梭形细胞的细胞异型性及核分裂活性均较轻，符合低级别子宫内膜样癌特征。一些学者认为这一形态可能属于鳞状分化的谱系。

免疫组化显示CK、EMA阳性，但上皮标记表达强度常弱于腺体成分，ER/PR 阳性，p53野生性表达，P16 灶性或斑片阳性。应避免将梭形细胞误认为间叶分化，导致癌肉瘤的错误诊断。如这些细胞有明显异型，则提示为高级别癌。

子宫内膜样癌，伴有梭形细胞形态，（A）呈双相外观，典型的子宫内膜样腺体转变为卵圆形至梭形肿瘤细胞的实性片。（B）高倍镜显示腺体和梭形细胞成分都有类似的轻度核异型性和低核分裂活性。

 子宫内膜样癌伴绳索状和透明样变成分，绳索状和透明样变型子宫内膜腺癌（CHEC）

特征性形态学表现为：条索、管状结构、紧密巢团及单细胞/梭形细胞嵌入致密透明样变或黏液样胶原基质中，癌细胞学为低级别，通常与典型内模样癌成分间有移行。多数病例伴鳞状分化。透明样基质可形成小圆球或结节，偶见软骨样基质及局灶骨样形成。

子宫内膜样癌的标准分级不适用于此类肿瘤，目前推荐仅对子宫内膜样癌的典型腺样成分进行分级。免疫组化显示，子宫内膜样癌伴绳索状和透明样变成分E-cadherin表达缺失，β-catenin核阳性。

肉瘤样癌是主要的鉴别诊断，因其可能存在的梭形细胞、透明样变或黏液样区域及软骨/骨化生，易被误认为肉瘤成分。正确诊断的关键在于识别其缺乏肉瘤样癌特有的高级别细胞异型性及高核分裂象。

子宫内膜样癌伴绳索状和透明样变成分，（A）致密的透明化基质，内含线状、紧密的巢状和单个上皮样至梭形细胞；（B）透明化纤维组织片，内含梭形细胞（底部）、肿瘤细胞索（中部）和鳞状细胞巢（顶部）；（C）排列成绳状和巢状的细胞显示出低至中等级别的核和低有丝分裂活性。（D）伴鳞状分化的常规子宫内膜样癌，显示局灶坏死和透明化区域，内含细胞与CHEC非常相似。

参考资料

[1]《妇产科病理学》第2版。

[2]Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. Seventh Edition

[3]Color Atlas of Female Genital Tract Pathology.

[4]Atlas of Uterine Pathology.

[5]Seminars in Diagnostic Pathology 39 (2022) 159–175.

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