在过去十年中，可测量残留病（MRD）已成为检测和监测多种治疗（尤其是血液系统恶性肿瘤）的一项关键工具。这一新兴的疾病监测方法之所以迅速被采纳，是因为MRD比传统方法更敏感，能够检测到治疗后仍残留、但传统手段（如影像学检查、骨髓形态学或核型分析）无法识别的少量恶性细胞。MRD本质上反映了肿瘤生物学、治疗耐受性与安全性的综合结果。常用检测技术包括多参数流式细胞术（MFC）、二代测序（NGS）和聚合酶链式反应（PCR）等。

虽然“完全缓解”一直是治疗的直接目标，但由于其定义在不同癌症中差异较大，MRD分析有望重新定义“完全缓解”的概念——因为它能发现传统评估手段遗漏的微小残留病灶，从而质疑“完全缓解”是否真的“完全”。

尽管MRD阴性并不等于治愈（部分患者仍会复发），但它确实比传统缓解标准更具信息量，能更深入地反映治疗反应和复发风险，尽管其预测能力仍在不断优化。正如科学发展中常见的那样，技术进步快于临床信心。因此，MRD在临床管理中的角色仍在定义中，且因疾病而异。总体而言，MRD状态在几乎所有血液系统恶性肿瘤中都与预后和风险分层密切相关：MRD阳性提示残留病灶，预后较差；MRD阴性提示疾病负荷低或不可检测（但不等于完全清除），预后较好；早期清除MRD，通常预示预后更佳。这一逻辑符合直觉：如果疾病对治疗敏感，应能更快、更彻底地被清除，从而检测不到。

在某些疾病中，MRD的作用不仅限于预后评估，还可用于：评估治疗反应；指导个体化治疗（升级、降级或优化疗程）；移植前后监测，实现早期复发预警；作为临床试验替代终点（如生存）或早期药物开发的生物标志物。

然而，随着MRD逐步纳入常规临床管理，以下问题仍需解答：对于难以清除的疾病，是否应始终追求MRD阴性？在不同疾病中，在MRD阳性阶段干预是否比等待形态学或影像学复发更能改善生存？是否可能因MRD阳性而过度治疗，即使实际进展风险较低？

这些问题提醒我们，MRD虽前景广阔，但其临床应用仍需谨慎整合生物学背景、治疗目标与患者利益。

《EClinicalMedicine》杂志近日发表综述，从MRD作为预后工具、MRD评估中的考虑因素、MRD指导治疗、MRD作为临床终点等多个角度阐述了MRD在血液肿瘤中的作用。

MRD作为预后工具

MRD状态在血液恶性肿瘤中几乎具有普遍的预后意义。MRD阳性表明存在残留疾病，预后较差；而MRD阴性则表明疾病负荷较低或不存在（具体取决于MRD检测的灵敏度），预后较好。在血液恶性肿瘤中，这样的例子比比皆是。

在急性髓系白血病（AML）中，无论是成人还是儿童患者，达到完全缓解（CR）或部分血液学恢复的CR患者，其5年总生存率（OS）因MRD状态而显著不同——MRD阴性患者为68%，而MRD阳性患者仅为34%。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，MRD阳性是复发的最强预测因子，其预后意义已在儿童和成人ALL中得到证实。一项包含39项研究的荟萃分析纳入超过13000名患者，发现MRD阴性与改善的无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）之间存在一致的关联。具体而言，儿童患者EFS的HR为0.23（95%CI 0.18–0.28），成人患者的HR为0.28（95%CI 0.24–0.33）；儿童患者OS 的HR为0.28（95%CI 0.19–0.41），成人患者的OS HR为0.28（95%CI 0.20–0.39）。

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，一项系统综述和荟萃分析纳入2765名患者的前瞻性试验，证实MRD状态与无进展生存率（PFS）之间存在强烈关联（HR 0.28，95%CI 0.20–0.39；P<0.001），特别是在一线治疗（HR 0.24，95%CI 0.18–0.33）和有限期治疗（HR 0.28，95%CI 0.19–0.40）中。实现MRD不可检测可使疾病进展或死亡的风险降低72%，且这一获益跨越治疗策略、治疗持续时间、MRD评估方法、细胞遗传学风险组和患者人群。

多发性骨髓瘤（MM）也表现出类似的模式，将MRD与预后联系起来。尽管存在样本量小、患者人群、治疗方案和MRD评估方法的变异性等挑战，但荟萃分析表明，MRD阴性始终与更优的PFS（HR 0.33；95%CI 0.29–0.37；P<0.001）和OS（HR 0.45；95%CI 0.39–0.51；P<0.001）相关，无论MRD评估的灵敏度阈值、细胞遗传学风险或评估时间如何。

尽管MRD阴性已成为生存预测的强大指标，并且是药物开发中有价值的终点（正如ALL中的贝林妥欧单抗所证实），但其在临床决策中的作用仍然复杂。将MRD简单地划分为阳性和阴性，当然可以为治疗的强化提供信息，甚至可能为治疗的降级提供依据。但在其他情况下，这种非黑即白的框架可能会过度简化复杂的临床环境。在像AML这样的疾病中（达到CR的患者可能具有相似的基线风险），MRD检测提出了一个重要问题：它能否帮助更好地识别真正处于最高复发风险的患者？我们仍在学习如何超越分类的MRD评估，转向更具个体化的策略，并考虑MRD的深度、动力学以及其他患者和治疗特定的因素。重要的是，仍有待证明的是，靶向生物标志物（即努力“清除”MRD）是否能始终转化为预后的改善（如生存和生活质量）（且这对患者是最重要的）。

MRD评估中的考虑因素

MRD检测并非“一刀切”的概念；总体而言，其临床价值高度依赖于特定疾病和生物学背景。尽管许多检测方法被广泛归类为“MRD”，但有意义的临床应用仍需要仔细评估每种疾病在特定时间点上最合适的检测方式以及必要的检测灵敏度。MRD的概念本身也在不断精炼，曾经被认为能指示可测量残留病的检测方法，现在更准确地被理解为反映活跃疾病负荷。

成功将MRD应用于临床实践的最具代表性的两个例子是急性早幼粒细胞白血病（APL）和慢性髓性白血病（CML）的管理。这两种癌症均由明确且保守的分子改变驱动，这些分子改变实际上是疾病定义性的（前者为PML-RARα易位，后者为BCR-ABL易位）。在这些疾病中，通过RT-PCR进行的MRD评估是高度可靠的，并已成功整合到治疗原则中，以指导治疗持续时间、评估反应、预测复发以及确定何时需要调整治疗方案。在APL中，早在20世纪90年代的化疗时代，RT-PCR检测PML-RARα就已证明可以预测复发，这一发现在现代无化疗方案中也得到证实。随后，骨髓（BM）和外周血（PB）检测之间更高的相关性证据减少了对重复BM活检的需求，最终促成了MRD评估被纳入欧洲白血病网络（ELN）指南。

同样，数十年来人们一直认识到CML的活动与其遗传基础的检测密切相关。过去二十年中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的最初随机试验提供了强有力的证据，促成了CML MRD指南的发展。在这些指南中，RT-PCR可以通过定期评估反应来可靠地指导治疗，当早期里程碑（3或6个月时BCR-ABL1 > 10%）未达到时，可指示TKI转换，并在实现并维持至少三年的稳定深度分子学反应（BCR-ABL1 ≤0.01% IS）后用于确定无治疗缓解的资格。

检测方法问题

将这种方法扩展到具有更大遗传和生物学异质性的恶性肿瘤中面临着重大挑战，这也进一步凸显了在不同疾病背景下持续完善MRD方法学的必要性。在协调跨实验室的MRD方法方面，EuroFlow和EuroMRD等主要联盟发挥了领导作用。EuroFlow建立了标准化的多参数流式细胞术（MFC）MRD协议，重点关注ALL、CLL和MM。对于MM，EuroFlow NGF方法被IMWG指南认为是MFC MRD评估的金标准。EuroMRD（前身为ESG-MRD-ALL）由27个国家的71个实验室组成，专注于ALL和淋巴瘤的分子MRD评估，旨在实现淋巴恶性肿瘤中分子MRD定量的标准化。目前，EuroMRD的指南构成了美国以外大多数儿童和成人ALL临床试验中分子MRD定量的基础。

尽管两个联盟在淋巴恶性肿瘤的MRD协调方面取得了巨大进展，但在AML中实现类似的标准化仍存在未满足的需求。例如，MFC是AML和ALL的公认MRD工具，但在AML中的灵敏度明显较低。AML的遗传异质性和缺乏通用的MFC标记物给检测标准化带来了挑战。具体来说，缺乏标准化的AML相关抗原组合panel以及不同实验室间门控策略的变异性，导致了MRD检测和定量方面显著的室间差异。因此，相对较高的ELN MRD阈值（0.1% MFC-MRD）也反映了这些限制。在这种检测水平下，适当治疗后的MRD阳性是一个不太理想的疾病风险分层工具，在AML中存在较高的假阴性可能性。换句话说，通过MFC检测到的1%–0.1%的残留原始细胞可能与持续性疾病一致，而非真正的微小残留病，类似于在骨髓瘤中SPEP的功能。相比之下，ALL中相对统一的免疫表型标记物谱允许设定标准化的、高灵敏度的MRD检测阈值（高达10⁻⁵），使其大致与基于PCR的MRD评估相当，并作为一种更精细、更标准化的预后工具。尽管存在这一限制，但低水平的MFC检测在AML中可能仍具有临床可操作性，甚至可能导致治疗强化的修改，从而强调了须通过前瞻性结局相关性来完善其解读。

基于PCR的检测方法是监测AML中MRD的有效手段，但仅限于少数具有特定分子亚型的患者，例如NPM1突变。在AML移植研究中，对处于首次缓解期的成人AML患者的移植前血液样本进行DNA测序，在17.3%的患者中检测到残留的FLT3-ITD或NPM1变异。这些变异的存在与显著更高的3年复发率（68% vs 21%）和更差的总生存率（39% vs 63%）相关，证明了移植前通过DNA测序评估MRD的预后价值，并引发了关于移植的效用以及移植后继续使用FLT3抑制剂治疗的讨论。

然而，AML中其他突变的意义，无论是移植前还是移植后，都极不明确。例如，一项研究表明，移植后持续存在与潜能未定克隆性造血（CHIP）相关的突变（如DNMT3A、TET2和ASXL1，统称为“DTA”突变）的患者，其复发风险并不比没有这些突变的患者更高，但一些后续研究开始对这一发现提出质疑。在NPM1和FLT3-ITD之外，AML分子MRD标准化的一个显著差距在于缺乏共识，包括对更广泛突变谱的预后意义及可操作的阈值。这种预后解读的异质性进一步凸显了标准化报告框架的需求，这一目标目前正在通过ELN MRD工作组和EuroMRD等合作努力来推进。ELN MRD工作组正在积极制定关于AML分子MRD解读和报告的共识建议，包括基于二代测序（NGS）的方法指南，而EuroMRD则为分子靶标提供实验室间质量控制。这些团队正在积极制定分子定义的AML亚型中具有临床意义的MRD的共识定义，预计其建议将增强未来的MRD评估。目前，围绕这些差异的持续争论，加上在疾病状态背景下标准化MRD评估的更广泛挑战，导致了在临床决策中应用MRD的持续不确定性。

在某些疾病中，这种不确定性会因一种情况而加剧，即解释低于既定阈值的MRD检测结果，在这种情况下，MRD可能仍存在但低于具有预后意义的水平，但逃过了检测方法的技术检测限。检测方法灵敏度的进步现在使得能够检测到之前被法检测到的残留突变水平。从经验上看，根据传统阈值，这些患者将归为“MRD阴性”，但现代检测方法仍然能够识别出突变——这引发了如何解释这类发现以及如何在临床上管理这些患者的问题。大约十年前的一个例子是，CML中BCR-ABL易位的MRD检测标准阈值从10³深度转变为10⁴.⁵深度。几乎在一夜之间，那些原本因完全分子缓解而欣喜的患者及其医生，又发现自己处于可测量疾病的困境中，这对考虑停止TKI治疗产生了深远的影响。有时，这些进步解决了长期存在的模糊性问题，但而其他时候，它们又将新问题推到前台，为完善临床决策提供了新的机会。

选择合适的部位

选择合适的检测部位是血液系统恶性肿瘤MRD检测的关键挑战，因为它直接影响检测的准确性及其预后价值。

在多发性骨髓瘤中，由于疾病主要发生在骨髓，因此骨髓评估一直是MRD检测的金标准。然而骨髓评估并不适合频繁和动态监测，而这可能是根据MRD调整治疗策略所必需的。尽管二代流式细胞术和测序技术提高了检测残留恶性浆细胞的灵敏度，但外周血（PB）和骨髓之间的一致性仍然不理想。PB MRD检测方法可能可靠地识别持续存在的疾病，但其排除残留疾病的能力较弱，这突显了需要改进策略以增强阴性预测能力。

儿童ALL通常被视为儿科肿瘤学的一个成功案例，其MRD评估数据比许多其他血液恶性肿瘤更为丰富，为特定部位的MRD检测提供了有益的背景。在T细胞ALL中，一致性研究表明，外周血（PB）中的白血病相关免疫表型与骨髓（BM）中的相似，表明PB可能是MRD监测的一个可靠且易于获取的替代选择。这种现象可能源于T细胞ALL起源于胸腺，通常表现为一种播散性疾病，PB和BM中的MRD水平相当。

相比之下，起源于骨髓的B细胞ALL，其PB中的MRD水平通常低于BM，甚至可能检测不到。正如预期的那样，当PB中可检测到MRD时，这与更具侵袭性的疾病过程和更高的复发风险相关。这些发现强调了在制定MRD监测策略时需要考虑不同部位之间的生物学差异以及每次评估的具体目的。在需要最敏感检测的时间点，BM评估是理想的。然而，尽管PB检测的灵敏度总体较低，但PB MRD阳性可能代表一种生物学上的高危状态，并可作为加强治疗的触发因素。

与儿童数据一致的是，使用定量PCR（RQ-PCR）在中心参考实验室进行的成人ALL研究也显示出PB和BM之间MRD水平的类似差异，尽管观察到少数PB中MRD水平较高的罕见情况。这种差异的可能解释包括髓外疾病的存在、采样变异性或白血病分布不均。

对于CLL，PB是长期MRD监测的便捷且对患者友好的样本来源。与骨髓相比，PB中检测到MRD与更高的疾病进展风险相关，因此可能是一个更可靠的根据MRD进行强化治疗的工具。PB检测的一个缺点在于，尽管实用，但可能无法可靠地反映淋巴结或骨髓中的疾病，特别是在有大量淋巴结受累或组织反应不完全的患者中。尽管更具侵入性，但骨髓评估可提供更高的灵敏度（约80-85%与PB一致，在10⁻⁴水平，具体取决于治疗），并且仍然是临床试验中的金标准——特别是在固定持续治疗后，BM中可能残留疾病，尽管PB已清除。这种提高的灵敏度很有价值，因为它引导研究者、临床医生和患者走向识别“真正的”MRD阴性，可能作为治愈或长期无病生存的生物标志物。它也应成为微创检测技术的“北极星”。然而，这种不一致性确实引发了关于PB MRD阴性在指导治疗中断或作为固定持续治疗预期深度缓解的替代指标的价值的质疑。对于接受无限期治疗（如BTK抑制剂）的CLL患者，尽管PB MRD清除，但持续的淋巴结疾病可增加临床解读的不确定性。

虽然在具有髓外受累的淋巴瘤中，淋巴结活检可能提供有价值的生物学见解，但其临床可行性受到侵入性的限制。这些庇护所部位（淋巴结、脾脏、肝脏）中的残留疾病通常可以解释实践中观察到的不一致的MRD结果和晚期复发。这些MRD检测的“盲点”加速了结合功能影像学（如PET/CT）与液体活检生物标志物的混合监测策略的发展，从而利用解剖和分子评估的互补优势。尽管标准化仍在进行中，但这种多模式协议越来越多地代表全面疾病监测的前沿，特别是对于具有复杂部位分布的恶性肿瘤。

使用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行基于血液的MRD检测最近已进入临床指南，用于侵袭性淋巴瘤。尤为值得注意的是，NCCN现在包括了一个2B类推荐，当活检不可行时，可用于PET阳性DLBCL的基于ctDNA的MRD检测，且要求检测灵敏度低于百万分之一。这一先例反映了越来越多的认识，即整合分子监测与解剖影像学可能有助于解决诊断不确定性——特别是当传统的采样不可行或产生不一致的结果时。

总体而言，必须权衡部位特异性灵敏度与患者负担，以优化微创检测的效用。MRD可检测性在不同部位和疾病之间的异质性，强调了需要一种个体化方法——优先考虑经过验证的基于血液的检测，但也要承认其在捕捉全身疾病负担方面的局限性。这进一步强化了疾病特异性监测策略的重要性，其中MRD既不是独立工具，也不是通用替代品，而是全面疾病管理的一个动态组成部分，其整合了临床风险因素、治疗意图以及标准化方面的努力。

MRD评估的时间点与疾病清除动力学

虽然前文已经提到了MRD评估中时间点的重要性，但强调MRD评估的一致性对于跨临床试验进行比较以及准确确定其预后价值仍至关重要。

MRD水平会随着时间的推移而波动，非标准化时间点的评估可能导致对结果的误解；固定的时间点可以确保MRD测量反映真实的疾病生物学，而非短暂的波动。此外，不同的时间点可以揭示疾病生物学和治疗反应的不同方面。一般来说，早期MRD清除表明疾病对化疗更敏感，对应着更好的预后。例如，尽管大多数证据来自成人AML试验，但儿童数据也支持这样的观点：与延迟MRD清除相比，强化诱导治疗结束时早期达到MRD阴性是接受强化治疗患者改善RFS的独立预测因子。有趣的是，尽管MRD阴性与更优的OS相关，但早期MRD动力学并未显著影响OS，这表明一些清除速度较慢的患者仍然可以被挽救。例如，在NPM1突变AML患者中，通过PCR检测早期清除NPM1转录本并不是改善OS的先决条件，因为一些分子反应较慢的患者在持续治疗或挽救策略下仍然可能有良好的预后。

MRD评估的最佳时机取决于每种疾病的治疗标准。例如，在接受强化疗的成人NPM1突变AML患者中，在强化诱导治疗后、异基因造血细胞移植（alloHCT）前以及随访期间进行基于PCR的检测，可以影响有关是否需要alloHCT的临床决策。这些时间点是为接受强化疗方案的患者定义的，在这种方案中，治疗的离散阶段为MRD评估提供了明确的机会。对于接受减低强度或持续治疗方案的患者，如维奈克拉联合去甲基化药物（Ven-HMA），MRD评估的明确指导方针尚缺。Viale-A研究的数据以及额外的分析表明，在接受四周期基于Ven-HMA联合治疗后仍然MRD阳性的患者代表着最易复发的人群。然而，如何对这些患者进行差异化管理的具体指导仍在评估中，并需要纳入正式指南。这种时间点的变化并非AML所独有。例如，在MM中，符合移植条件的患者会在标准化治疗里程碑时进行MRD评估（诱导治疗后、移植后以及巩固治疗后），而接受维持治疗或不符合移植条件的患者通常会根据临床医生的偏好，以任意的时间间隔（例如每六个月）进行MRD检测。

尽管这些关于MRD时间点和清除的原则在基于化疗的方法中具有很强的预后价值，但随着新型靶向治疗的出现，治疗效果与MRD之间的关系也变得更加复杂。在CLL中，对BTK抑制剂的研究一致表明，这些药物尽管在MRD清除方面不如免疫化疗显著，但仍然可以提供相当大的临床获益。最近一项3期试验的数据进一步说明了这种脱节现象，该试验比较了阿可替尼-维奈克拉（±奥妥珠单抗）对比传统免疫化疗的效果：尽管与免疫化疗相比，阿可替尼-维奈克拉组的PFS更优，但达到MRD阴性的比例实际上在阿可替尼-维奈克拉组中更低。更令人惊讶的是，尽管MRD清除效果较差，但阿可替尼-维奈克拉组的OS显著改善。这些结果突显了治疗方式和MRD评估时间点均具有影响，本研究中的MRD评估是在阿可替尼联合治疗完成之前进行的，从而挑战了MRD作为不同治疗方式中替代终点的普遍应用，表明其最佳解读可能需要针对特定的治疗和时间点。

MRD的动态特性

在长期监测中，对于急性白血病等疾病，指南通常建议在强化治疗后的两年内（彼时复发风险最高），以预设的时间间隔（例如每三个月）进行骨髓MRD评估，如果使用外周血检测则检测频率可能更高（因其灵敏度较低）。

这些评估的主要目标是在疾病出现临床表现之前检测到复发的早期迹象，MRD水平上升通常表明需要进行预防性干预，例如免疫治疗（ALL）、挽救治疗（AML）或alloHCT。德国成人ALL多中心研究小组（GMALL）对处于首次完全缓解期的ALL患者进行的一项研究支持该策略，发现MRD检测与临床复发之间的中位时间约为四个月。这具有治疗意义：先研究表明，贝林妥欧单抗在疾病负荷较低时使用效果最佳，这突显了在ALL中早期检测MRD的重要性。因此，在这些监测时间较短的急性恶性肿瘤中，MRD的评估更多地集中在对残留疾病的治疗强化上，尽管长期维持治疗的出现可能会最终改变这种治疗模式。

在生物学异质性较强的疾病中（如MM等，这些疾病也采用多样化的治疗策略），使用一线治疗实现MRD阴性对长期预后至关重要。然而，一个关键问题仍然存在：在哪个时间点实现MRD阴性最有价值——是在一线治疗期间、巩固治疗后还是在维持治疗期间？

提高MRD检测的灵敏度可以增强预后判断的准确性，而持续MRD阴性状态比单次阴性结果更具意义。然而，目前尚不清楚MRD阴性状态需要持续多久才能有信心降低治疗强度，或者MRD监测的适当持续时间和频率是多少。有研究表明，从MRD阴性转变为MRD阳性的最高风险发生在2到5年之间。

此外，一项评估来那度胺维持治疗期间MRD动态变化的II期研究强调了MRD变化的重要性。与持续保持MRD阴性的患者相比，失去MRD阴性状态的患者进展风险更高，甚至比持续MRD阳性的患者预后更差。这表明MRD的动态变化（尤其是失去MRD阴性状态）是预后的关键预测因素之一，从而强调了需要考虑MRD随时间的变化趋势，而不仅仅是孤立的结果。此外，研究表明，对于那些没有生化进展的骨/髓外复发患者，以及高危患者，MRD监测的可靠性往往会下降。这些观察结果突显了动态MRD评估的复杂性，其最终目标是改善临床决策。

MRD引导的治疗

2023年6月，贝林妥欧单抗成为首个获得美国FDA批准用于ALL患者具体MRD适应症的药物。该批准基于BLAST试验，该试验表明，对于处于CR且MRD阳性（通过MFC检测≥10⁻³）的患者，使用贝林妥欧单抗治疗后，78%的可评估患者在1个治疗周期后实现MRD清除。

尽管这一适应症的批准理由明确，但后续研究发现，MRD清除与生存率之间的关系比最初认为的更为复杂。最近的一项试验显示，与单独化疗相比，贝林妥欧单抗在MRD阴性ALL患者中可改善预后（RFS为80%对比64%， OS为85%对比68%）。这表明，要么贝林妥欧单抗的作用机制超出了MRD清除的范畴，要么与GRAALL-2014中使用的<10⁻⁴水平相比，≥10⁻³的阈值缺乏足够的敏感性，或者从根本上说，ALL的生物学异质性使得单一生物标志物的解释变得复杂。尽管MRD在临床上仍然具有价值，但这些发现提醒我们，在治疗决策中不应过度依赖任何单一检测。

在FLT3突变AML中，任何水平（10⁻⁴–10⁻⁶）的MRD都会对无复发生存率产生负面影响。QuANTUM-First 3期研究评估了FLT3抑制剂quizartinib在75岁及以下成人AML患者中的效果，这些患者携带FLT3-ITD突变，并接受缓解诱导治疗和标准大剂量阿糖胞苷巩固治疗和/或alloHCT。研究显示，与安慰剂相比，quizartinib显著改善RFS和OS，无论是在标准治疗中添加，还是在alloHCT后进行长达三年的quizartinib单药治疗。重要的是，无论移植前的MRD状态如何，quizartinib都能带来生存获益——MRD阳性还是阴性患者预后都有所改善。这些发现表明，MRD可能比之前认为的更为复杂，不能简单地作为单一指标纳入临床决策，同时也强调了疾病的复杂性。

在MM中，基于MRD的治疗调整是许多试验的核心，目标是根据MRD状态调整治疗方案：对于MRD阳性患者，加强治疗；对于持续MRD阴性的患者，停止维持治疗；如果MRD状态从阴性转为阳性，则改变治疗方案。例如，MASTER试验表明，对于标危患者，基于MRD的治疗降级是合适的；而GEM2012MENOS65试验表明，达到MRD阴性后停止维持治疗会导致较低的进展率，支持基于MRD调整治疗持续时间。这些研究强调了MRD驱动策略在个体化治疗中的潜力，但还需要更多的前瞻性数据来进一步证实。

MRD作为临床试验终点和OS的最终目标

MRD在临床试验中越来越多地被用于患者选择、反应评估和治疗优化，在CML和ALL中取得了明确的成功。然而，监管整合仍然是一个挑战。美国FDA对2014年至2021年间的196项药物申请进行分析发现，尽管28%的申请包含了MRD数据，但将近40%的将MRD纳入处方信息的提议被拒绝，且接受率随时间下降。诸如检测验证、数据标准化和统计考量等挑战依然存在，这凸显了需要改进方法学，以将MRD完全整合到监管框架和药物开发中。作者指出，MM的申请数量和拒绝数量都较高，反映出在检测验证和监管协调方面持续存在的困难。为了填补这些空白，骨髓瘤界正越来越多地合作，以完善MRD标准，提出了在9个月或12个月时设定10⁻⁵的标准化阈值，作为支持新诊断和复发/难治性MM即将进行的试验中加速批准的中间终点。

尽管MRD是一个有价值的监管终点，可以促进药物的加速批准，但其对长期生存和治疗优化的影响仍未得到证实。就像AML中与改善生存相关的CR终点一样，MRD阴性具有预后价值，但它并没有始终转化为更好的OS，如在复发/难治性AML中所见。CLL领域也在努力解决同样的问题——在一种本身具有较长自然病程的疾病中，实现MRD阴性是否能增强生存率或生活质量？尽管有试验表明MRD阴性与更长的PFS之间存在关联，但目前还不清楚当对MRD阳性进行干预时，与等待形态学复发相比，患者是否活得更久或更好。在CLL和其他一些血液恶性肿瘤中，在拥有有力的前瞻性数据之前，MRD仍然是一个备受关注的探索性标志物，而非标准，目前的指南也不支持在实践中常规使用（表1）。

未来方向和未解决的问题

综上所述，尽管MRD检测在指导治疗决策方面显示出巨大潜力，但其在临床实践中的作用仍在不断发展。在方法学演变方面，不同的血液学学科从彼此的经验中获得了改进MRD实践的见解；儿童ALL建立了严格的时机、检测标准化和MRD的预后使用，这为AML和其他白血病提供了一个蓝图。在CLL中，基于NGS的MRD检测的进步，特别是使用clonoSEQ平台，为骨髓瘤提供了一个迅速被采用的模型。APL使用分子MRD指导治疗减量，鼓励了在特定AML亚型中采用基于PCR的MRD策略。MM还帮助塑造了MRD如何用于追踪对免疫疗法的深度反应，这一见解现在正在为淋巴瘤试验提供信息。关键的下一步是将技术进步转化为可操作的临床方案，并确保协调的检测方法能够产生一致的真实世界解释和决策。MRD的临床效用取决于关键疾病特定因素：临床相关时间点的选择、检测选择、检测水平、采样以及对MRD阴性并不意味着“治愈”，阳性也并不总是预示复发。像所有实验室检测一样，MRD不能取代全面的临床评估；它可以补充而非取代指导治疗所需的其他诊断和预后工具。在这种快速变化的治疗环境中，这种多模式方法对于MRD代表临床难题的一个关键部分（而非全部）仍然必不可少。

我们逐步已经改进了MRD工具，但我们也仍在学习如何更好地使用它们以改善患者预后。就像人工智能一样，其有效性取决于它接收到的数据，MRD的效用将取决于输入数据的质量和相关性。这需要标准化，以弥合技术发展和床边应用之间的差距——其中统一的报告阈值和验证实践与治疗决策点相一致。因此，对于临床试验和临床实践中的医生来说，重要的是要深思熟虑地对待MRD，确保数据的评估、报告和解释与更大的生物学背景和患者护理目标相一致。

未来的研究将集中在实施这些协调的标准、定义统一的阈值和完善适应性临床试验设计上，以继续发展MRD作为预后和预测生物标志物，最终在快速变化的治疗环境中改善患者预后。虽然MRD状态与亚组水平的复发风险相关，但单独来看，它是一个不完美的临床结果预测器。对于大多数患者，可能仍然需要采用多模式方法。这可能需要整合不同的MRD平台，以结构化的方式将MRD评估与影像学相关联，或者结合多组学分析、免疫分析和实时监测，以更全面地进行针对特定疾病的个体化风险分层和治疗指导。这些技术进步必须与实用的、可扩展的解决方案相平衡，以确保它们在临床上可行，并且在全球范围内可应用。在合适的患者中成功实施MRD指导的治疗可以减少一些患者的不必要治疗，改善他们的生活质量，或者为那些处于风险中的患者提供挽救生命的干预措施。

在真实世界实践中，MRD检测正在获得发展势头，但目前在全球医疗系统中的实施并不均衡。其在全球范围内的采用情况各不相同，受到监管框架、基础设施、报销政策和临床医生意识的影响。在高收入国家，MRD越来越多地被纳入ALL等疾病的常规护理中，其在风险分层和治疗适应中的作用已经得到很好的确立，并且通常得到报销的支持。在骨髓瘤中，实施速度加快——特别是在美国，FDA批准的clonoSEQ检测得到了Medicare的报销。在欧洲，clonoSEQ获得了体外诊断法规（IVDR）认证，在德国、法国、西班牙和意大利的学术中心得到了应用，尽管国家报销政策仍在不断发展。在CLL和惰性淋巴瘤中，MRD的常规临床使用仍然更为有限，因为这些疾病中MRD的临床可操作性仍在评估中。

即使在资源充足的医疗体系内，也存在差异。学术中心更有可能将MRD纳入护理中，而社区实践往往面临与基础设施和报销相关的障碍。许多社区环境缺乏有效实施MRD检测的必要支持。在低收入和中等收入国家，获取MRD检测的挑战更为突出，这些国家可能缺乏高收入国家常用的诊断工具，几乎没有空间采用像MRD这样的先进技术。

展望未来，协调检测验证、扩大临床医生教育以及使报销与临床效用相一致的努力，为更广泛地采用MRD铺平了道路。随着证据的增长和技术变得更加可及，MRD指导的治疗有可能在全球范围内推进精准肿瘤学的发展——优化治疗、最小化毒性，并最终改善不同医疗环境中的患者预后。

参考文献

EClinicalMedicine. 2025 Jul 10:86:103348. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103348.

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