当亨奇（Hench）及其同事首次描述皮质类固醇的作用时，他们肯定没有预料到，在第三个千年的第三个十年里，这些药物会成为全球处方量最大的抗炎药。全球近3%的人口接受过皮质类固醇治疗，而且它是类风湿关节炎治疗的主要药物。然而，即便在开展了80多项试验、有2.2万名参与者参与之后，皮质类固醇在脓毒症治疗中的应用仍然是最具争议的话题。这篇简明综述旨在引导读者了解皮质类固醇在脓毒症治疗中已知和未知的方面。

皮质类固醇是如何起作用的？

随着分子生物学的发展，皮质类固醇的作用机制逐渐明晰，研究证实其通过基因组和非基因组效应产生多效性和细胞特异性作用。皮质类固醇在炎症发生的各个阶段调节基质细胞、常驻巨噬细胞和血源免疫细胞之间的相互作用。随后，入侵微生物对上皮组织造成的损伤会在数分钟内触发病原体/损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs），激活常驻巨噬细胞并释放促炎介质（如组胺、趋化因子）。接下来的数小时内进入第二阶段，血源免疫细胞被募集，这些细胞的病原体杀伤活性增强。几天后，组织中的活病原体被清除，皮质类固醇会将常驻巨噬细胞重编程为2型（抗炎）巨噬细胞，以精确清除所有碎片（来自病原体和体细胞）。随后，炎症过程进入修复阶段，在此期间，皮质类固醇调节生长因子的释放、胶原蛋白的合成和上皮再生。线粒体代谢通量的调节对皮质类固醇的抗炎作用也至关重要。皮质类固醇对免疫细胞代谢的影响主要通过糖皮质激素受体（GR）与丙酮酸脱氢酶之间的非基因组相互作用介导，这对机体的即时免疫反应至关重要。尽管有这些深入的研究成果，但仍有许多未解之谜，例如如何解释皮质类固醇的细胞特异性作用，以及 GR四聚体亚型的功能相关性是什么（图1）。

图1皮质类固醇的潜在益处和危害总结。皮质类固醇的潜在益处和危害。该图总结了皮质类固醇在脓毒症治疗中的益处和危害的确定性和不确定性。箭头表示最强效应的方向（无论是益处还是危害）以及证据的确定性或不确定性。PTSD创伤后应激障碍；RRT肾脏替代治疗

从实验室到临床

在临床前和临床脓毒症环境中，皮质类固醇对生物系统的影响已得到证实。

皮质类固醇与器官功能障碍的临床相关性

皮质类固醇与儿茶酚胺协同增强血管舒缩张力，降低感染性休克患者对血管升压药的依赖。近期一项系统评价和荟萃分析发现，与安慰剂或常规治疗相比，皮质类固醇可能增加患者在第7天休克逆转的几率（18项试验；6938名参与者；相对危险度（RR）为1.22（95%置信区间（CI）为1.13至1.33；P <0.00001；随机效应模型）。然而，糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）信号传导的相对作用仍不清楚。虽然皮质类固醇可预防重症社区获得性肺炎（CAP）患者出现对血管升压药的依赖，但对由其他感染引发脓毒症的患者却无此作用。皮质类固醇可迅速抑制感染性休克患者核因子κB的表达，并在不导致免疫抑制的情况下抑制促炎介质的下游释放。与这些生物学免疫效应一致的是，与安慰剂或常规治疗相比，皮质类固醇可降低第7天序贯器官衰竭评估（SOFA）评分所衡量的器官功能障碍的严重程度和数量（17项试验，n =3220名参与者），平均差（MD）为−1.27（95%置信区间[CI]：−1.63至−0.92；P <0.00001；随机效应模型）。由于加速了器官功能的恢复，皮质类固醇可能会缩短患者在重症监护病房（ICU）的住院时间（25项试验，n =8069，MD为−0.86天（95% CI：−1.67至−0.05；P =0.04；随机效应模型）和在医院的住院时间（31项试验，n =16954名参与者，MD为−1.09天（95% CI：−1.85至−0.34；P =0.005；随机效应模型）。虽然皮质类固醇对心血管和呼吸系统的益处已得到充分研究，但目前的数据尚不足以告知医生其对脓毒症引起的其他器官（如肾脏、肝脏或大脑）功能障碍的影响。

糖皮质激素与临床结局

最新的综合试验层面荟萃分析发现，在脓毒症患者中，与安慰剂或常规治疗相比，皮质类固醇可能降低28天死亡率（72项试验，n =22915，相对危险度（RR）：0.89（95%置信区间[CI]0.84 -0.95；P =0.0007；随机效应模型））。皮质类固醇的类型或给药方式（推注与持续给药）并不会改变其对28天死亡率的治疗效果。当皮质类固醇以较低的初始剂量和累积剂量给药且疗程较长时，其治疗效果更显著。虽然年龄和疾病严重程度并非皮质类固醇疗效的影响因素，但该荟萃分析发现，当脓毒症与社区获得性肺炎（CAP）相关或并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或休克时，皮质类固醇可降低28天死亡率，而在无并发症的脓毒症患者中则无此效果。这些发现与最近一项关于 CAP皮质类固醇治疗的荟萃分析结果一致。除了短暂性高血糖和高钠血症外，皮质类固醇不会增加并发症和后遗症的风险，如消化道出血、继发感染、神经后遗症等。

关于糖皮质激素的未解问题

证据方面存在若干空白。首先，关于皮质类固醇对脓毒症儿童的疗效，以及其对成人存活情况和后遗症的长期影响，目前信息不足，难以得出可靠结论。其次，皮质类固醇的生存获益是否因感染源而异，即呼吸道脓毒症与其他类型脓毒症之间是否存在差异，仍不确定。第三，氟氢可的松作为氢化可的松的附加治疗手段的额外价值仍存在争议。第四，在除危重型新冠肺炎之外的病毒性脓毒症中，皮质类固醇的利弊比值得在样本量充足的试验中进行研究。第五，遗传、基因组和非基因组因素可能会影响机体对皮质类固醇的临床反应，而其中大多数因素仍有待发现。

从循证指南到临床实践

最新指南建议对感染性休克成年患者（证据确定性较低）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者（证据确定性中等）使用皮质类固醇，并建议对重症细菌性社区获得性肺炎（CAP）成年患者使用皮质类固醇（证据确定性中等）。一项针对542名美国重症监护医师的调查发现，83%的医师不会常规对脓毒症成年患者使用皮质类固醇，而81%的医师表示会经常对感染性休克患者使用皮质类固醇。大致而言，约三分之一的受访者认为皮质类固醇可降低感染性休克患者的死亡率，27%的受访者不认同，45%的受访者不确定。氢化可的松是最常用的皮质类固醇（93%），中位剂量为200毫克/天，通过静脉推注给药。澳大利亚一项回顾性多中心研究（n =4198例患者）报告称，常规实施氢化可的松治疗与感染性休克相关的90天死亡率总体降低有关（绝对差异为14%对24%，氢化可的松效应的调整后风险比为0.81；95%置信区间为0.65 -0.99；p =0.044）。美国另一项对常规收集数据进行的回顾性对照队列分析显示，在氢化可的松治疗基础上加用氟氢可的松可使住院死亡率或临终关怀出院率额外降低3.7%。尽管经过了数十年的研究，但关于脓毒症治疗中皮质类固醇的常规使用方法及其对全球健康和社会经济的影响，目前仍缺乏足够的信息。

https://doi.org/10.1007/s00134-025-08044-3                           

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