妊娠期高血压疾病（HDP）是一种常见的妊娠期并发症，其发病率呈持续上升趋势。在临床实践中，β-受体阻滞剂（BB）和钙通道阻滞剂（CCB）是最常用于治疗妊娠期高血压的药物类别。β-受体阻滞剂的常见副作用包括心动过缓和低血糖，由于这类药物能够透过胎盘屏障，因此有合理的推测认为，接受β-受体阻滞剂治疗的母亲所生的新生儿可能会出现类似的副作用。钙通道阻滞剂虽然在治疗高血压方面表现出良好的疗效，但它们同时也具有弱宫缩抑制作用。然而，目前尚缺乏将钙通道阻滞剂与宫缩乏力直接关联起来的有力证据。

既往关于降压药物（包括BB和CCB）使用的研究主要集中在门诊患者群体中。这些研究发现，接受拉贝洛尔治疗的母亲所生的新生儿，其低血糖、心动过缓、低血压以及新生儿重症监护室（NICU）入住的风险显著增加；而硝苯地平与不良新生儿或产妇结局之间似乎并无显著关联。本研究推测，在产前急性期使用降压药物，由于其临近分娩的时间节点，可能会对产后结局产生更为显著的影响。具体而言，本研究假设，在急性期暴露于降压药物的产妇，在分娩期间发生母婴并发症的比例可能会更高；更具体地讲，暴露于CCB的产妇可能需要额外使用宫缩剂，而暴露于BB的产妇则可能与新生儿低血糖的发生存在关联。

研究目的

本研究聚焦于围产期降压药物的使用，旨在探究其是否会对新生儿低血糖、心动过缓、入住新生儿重症监护室（NICU）以及产妇额外宫缩剂使用风险产生影响。妊娠期高血压疾病（HDP）作为一种常见的妊娠期并发症，其治疗方案中β-受体阻滞剂（BB）与钙通道阻滞剂（CCB）的应用日益受到关注。既往研究显示，门诊使用β-受体阻滞剂与新生儿心动过缓、低血糖以及NICU入住率的增加存在关联；而钙通道阻滞剂作为一种弱宫缩抑制剂，可能引发宫缩乏力和产后出血。

研究设计

本项研究为单中心、回顾性研究，于一家三级学术医院开展，对过去5年间26,058名产妇的病历资料进行了回顾性分析。研究分别对拉贝洛尔（labetalol）和硝苯地平（nifedipine）暴露的影响进行了评估。通过计算单因素比值比（OR），并运用二项广义线性模型对潜在混杂因素进行校正，以P值<0.05作为统计学显著性的判断标准。本研究的主要结局指标包括：1）新生儿出生后1小时低血糖的发生率；2）产妇额外使用宫缩剂或抗纤溶药物的情况。此外，还对其他产妇结局（如血红蛋白浓度变化、估计失血量）以及新生儿结局（如24小时低血糖、心动过缓、NICU入住）进行了观察和记录。

研究结果

1 研究人群

在本研究5年的研究期间内，共检索到26,058例至少有一名活产新生儿的分娩记录。经过严格的筛选和排除流程后，最终纳入分析的分娩案例为24,845例。拉贝洛尔的单次剂量范围为4至800毫克，而硝苯地平的单次剂量范围则为10至120毫克。拉贝洛尔的平均给药时间发生在分娩前10天（标准差±13天），硝苯地平的平均给药时间则为分娩前8天（标准差±10天）。研究人群在人口学特征和产科变量方面存在一定的不平衡，这主要是由于暴露组的患者均为妊娠期高血压疾病（HDP）患者（详细数据见表1和表2）。在整个研究队列中，药物暴露数据均完整可用。在这些分娩案例中，有22,066例具有完整的Apgar评分组成部分数据，21,400例有NICU入住相关信息，8,791例有新生儿血糖测量数据。其中，6,843例（占比27.5%）有新生儿出生后1小时的血糖测量数据，这一数据在拉贝洛尔暴露组和未暴露组中的分布存在显著差异（拉贝洛尔组占比64% vs 未暴露组占比26.5%；硝苯地平组占比80% vs 未暴露组占比26.5%）。

表1 按硝苯地平暴露分组的人口统计学特征

表2 按拉贝洛尔暴露分组的人口统计学特征

2 单因素分析

对主要和次要结局进行的单因素分析结果显示，硝苯地平和拉贝洛尔的暴露与几乎所有结局之间均存在显著关联（详细数据见表3），但同次住院期间需要进行第二次侵入性操作这一结局除外。此外，新生儿低血糖与拉贝洛尔暴露之间呈现出显著的相关性（p<0.001），而与硝苯地平暴露之间的关联则并不显著（p=0.15）。同时，本研究还对可用的人口统计数据、妊娠相关数据以及分娩数据与主要结局之间的单因素关联进行了分析，以识别潜在的混杂因素。

表3 主要和次要结局的单因素分析

3 主要结局

3.1 宫缩乏力

在单因素分析（p<0.001）和多因素分析（p=0.027，详细数据见表4）中，宫缩乏力与围产期硝苯地平暴露之间呈现出显著的关联。此外，宫缩乏力与拉贝洛尔给药之间也存在显著的相关性（单因素p<0.001；多因素p=0.006，详细数据见表4）。在研究人群中，共有1,104例（占比4.4%）患者接受了硫酸镁的治疗。其中，357例（占比59.0%）拉贝洛尔暴露患者和309例（占比72.5%）硝苯地平暴露患者接受了硫酸镁治疗。在仅纳入妊娠期高血压疾病患者的敏感性分析中，硝苯地平或拉贝洛尔给药与宫缩乏力之间的关联依然显著（详细数据见表4）。通过单因素逻辑回归分析，本研究进一步探讨了分娩前12小时累积硝苯地平剂量与宫缩乏力之间的剂量-反应关系（详细数据见图1A）。

表4 主要结局 - 宫缩乏力

3.2 低血糖

产后1小时低血糖与围产期拉贝洛尔暴露显著相关（p<0.001）。在整体研究人群的多因素分析中（p<0.001），以及在仅纳入HDP诊断的高风险人群的敏感性分析中（p<0.001），这种关联仍然显著，且OR值更高（详细数据见表5）。使用分娩前12小时累积剂量与结局的单因素逻辑回归呈现了剂量-反应关系（详细数据见图1B）。拉贝洛尔给药与24小时低血糖无关。硝苯地平与低血糖无关。在2,422例（占比10.8%）被诊断为糖尿病的患者中，硝苯地平暴露组占比19.0%，拉贝洛尔暴露组占比19.5%。

表5 主要结局- 低血糖

图1 分娩前12小时累计用药剂量与主要结局的风险。（A）分娩前12小时累计硝苯地平剂量与子宫乏力之间单变量逻辑回归关系；（B）分娩前12小时累计拉贝洛尔剂量与新生儿出生后1小时低血糖之间单变量逻辑回归关系。

研究结论

本研究发现围产期拉贝洛尔暴露与分娩后1小时新生儿低血糖风险增加存在明确且显著的关联，但未增加NICU入住率。本研究进一步提供了证据，表明围产期降压药使用与宫缩乏力风险增加和血红蛋白轻度降低相关。临床医生在选择降压药和进行出血风险分层时，可参考这些数据。强烈建议临床医生常规评估接受β-受体阻滞剂治疗母亲所生新生儿的血清血糖水平。

产麻新谭·点评

妊娠期高血压（HDP），尤其是重度高血压的治疗，对于改善母婴结局具有至关重要的作用。因此，对用于治疗高血压的药物的任何潜在影响都应进行仔细的审查，以确保达到最佳的安全性标准。本项大型回顾性队列研究深入探讨了围产期使用两种常用降压药物后的相关结局。研究发现，在分娩前使用拉贝洛尔与新生儿出生后1小时低血糖之间存在着显著的关联。基于这一发现，本研究建议，对于接受β-受体阻滞剂治疗的母亲所生的新生儿，应考虑进行潜在低血糖的评估。此外，本研究还发现，拉贝洛尔和硝苯地平均与额外使用宫缩剂或抗纤溶药物以及产后血红蛋白浓度的降低相关。由于这两种药物的作用机制截然不同，本研究推测，这种关联更可能是母亲或胎儿疾病状态的一种结果，而非药物本身直接所致。最后，本研究未发现拉贝洛尔或硝苯地平与其他不良新生儿结局之间存在显著的关联。

既往的研究表明，暴露于β-受体阻滞剂的新生儿可能会出现心动过缓、低血糖以及NICU入住率增加的情况。然而，在本研究中，仅发现急性住院期拉贝洛尔暴露与新生儿出生后1小时低血糖相关，且这种低血糖状况可以通过保守治疗得到有效控制，并未导致NICU入住率的增加。本研究未发现心动过缓或NICU入院的更高发生率。先前的研究主要依赖于门诊用药记录，而本研究推测，心动过缓和NICU入住可能与长期用药有关，而这可能是疾病严重程度的一种替代标志，而非直接的药物效应。在本研究的队列中，拉贝洛尔的使用与早产和低分娩体重之间存在着显著的相关性；然而，即使在根据这些变量进行匹配的队列中，拉贝洛尔与1小时低血糖的关联依然显著。

硫酸镁用于治疗早产和子痫前期，可能促进宫缩乏力。本研究将硫酸镁给药（无论何种适应症）纳入多因素分析。为了进一步分离药物暴露与基础疾病的影响，本研究进行了仅纳入HDP患者的敏感性分析。在5,266例患者中，794例（15.1%）接受了任何降压药治疗。接受治疗的亚组显著更可能分娩早产儿（59% vs 16%, p<0.001）和体重更轻的新生儿（2499.7g vs 3270.0g, p<0.001）。这增加了用药治疗是疾病严重程度标志的怀疑；在匹配队列中未显示此关联进一步强调了这一点。

在本研究的队列中，CCB（而非β-受体阻滞剂）给药与分娩后立即转入NICU或新生儿心动过缓相关。最可能的解释是本研究中心的治疗模式：拉贝洛尔常作为一线治疗，硝苯地平则在拉贝洛尔效果不佳或不能耐受时使用。这进一步突显了现有文献中药效与基础病理之间混杂的相互作用；在本研究机构，硝苯地平更可能是疾病严重程度更高的标志。比较不同药物暴露之间的结局（而非与普通人群比较），增加了识别特定药物反应的可能性，而与任何药物暴露相关的反应则更可能是基础疾病所致。在此敏感性分析中，暴露于任何降压药仍与新生儿低血糖无关（p=0.16），但暴露于拉贝洛尔则相关。

治疗HDP不仅是安全的，而且对母婴健康至关重要；这在慢性、门诊治疗HDP中已得到明确证实。较少有研究探讨围产期降压治疗的潜在影响。照顾HDP产妇的临床医生应意识到这种必要治疗可能带来的并发症，并做好相应准备。临床医生应考虑在出生后1小时内评估新生儿血糖。临床医生应意识到，使用降压药的产妇标志着超出HDP诊断的额外风险，尤其是宫缩乏力和出血风险。本研究的发现可帮助临床医生选择合适的围产期用药，考虑PPH的其他潜在风险，并促进风险分层。

本研究的一个优势是使用了医院记录中可靠的给药数据集。大样本量使本研究能够评估多个混杂因素。本研究独立测量了两种暴露，使它们能够作为内部对照，有助于区分药物效应与基础病理的影响。

本研究也能认识到几个局限性。单中心研究的普适性可能有限。硝苯地平暴露可能是用于抑制宫缩（保胎）；然而，根据无HDP诊断和极早早产患者的比例，本研究估计不超过5%的人群因该适应症使用硝苯地平。血糖检测在暴露组中更为普遍；然而，这在硝苯地平组更为突出，而仅拉贝洛尔暴露与新生儿低血糖相关。回顾性研究可能受到未知和未测量混杂因素的干扰，且只能表明关联而非因果关系。混杂因素包括本研究无法评估的分娩前血糖控制程度，以及未筛查低血糖的新生儿的血清葡萄糖值。最后，尽管本研究尽了最大努力，用本研究方法区分早产和妊娠期高血压的影响与药物影响仍然困难。

参考文献

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