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痛风关节炎由尿酸盐结晶在关节沉积引发免疫反应,常伴随剧烈疼痛及关节功能障碍。传统治疗主要集中于降低血尿酸及对抗急性炎症,但长期疗效及肝肾安全性问题依旧困扰临床。巨噬细胞作为炎症核心效应细胞,其极化状态(M1促炎与M2抗炎)对炎症过程起决定性作用。已有研究表明,巨噬细胞的功能状态与其代谢方式紧密关联,M1极化依赖增强糖酵解,M2极化则侧重脂肪酸氧化。与此相关,肠道微生物及其代谢产物,尤其是短链脂肪酸丁酸,能有效调控宿主免疫和代谢平衡。近年来,痛风患者肠道丁酸生成菌显著减少,表明肠道菌群失衡在痛风发病中的关键作用。另一方面,中医复方祛浊通痹汤剂(QZTBD)已显示出良好治疗痛风的效果,但其通过调控肠道微生态与巨噬细胞代谢的具体机制尚未明确。
近期,发表在Chinese Medicine杂志的一项研究,系统阐述了中药QZTBD通过调节肠道菌群及其丁酸代谢产物,实现巨噬细胞糖代谢重编程,塑造抗炎免疫微环境,显著缓解痛风关节炎的病理过程。该研究采用尿酸氧化酶基因敲除(Uox-KO)小鼠为痛风模型,结合代谢组学、宏基因组、分子生物学等多模态手段,揭示了QZTBD的免疫代谢调控机制,为天然药物多靶点治疗痛风提供新的科学依据。
本研究主要采用尿酸氧化酶基因敲除(Uox-KO)小鼠模型,模拟人类痛风高尿酸及关节炎症状态。研究分为几大部分:
- 药物组学分析:利用超高效液相色谱-质谱联用(UHPLC-MS/MS)对QZTBD化学成分进行定性鉴定,结合网络药理学进行靶点及通路预测。
- 生物学功能验证:口服不同剂量QZTBD及阳性对照药物苯溴马隆(BBR),观察疾病症状、生理生化指标、组织病理学变化。
- 肠道菌群及代谢:16S rRNA测序评估肠道细菌结构,气相色谱-质谱(GC-MS)检测丁酸水平,定量PCR分析关键丁酸合成酶基因表达。
- 免疫细胞功能:流式细胞术与免疫荧光分析巨噬细胞极化分布;ELISA检测血清及组织炎症因子。
- 细胞代谢重编程:体外骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)培养,应用Seahorse分析糖酵解及氧化磷酸化指标,Western blot检测关键代谢酶表达。
- 功能验证:粪菌移植、丁酸及丁酸产生菌补充实验,2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)糖酵解抑制实验,进一步确定因果关系。
主要研究结果
QZTBD对痛风小鼠症状的有效缓解及安全性
中剂量QZTBD(18.0 g/kg/d)连续6周给药显著降低Uox-KO小鼠血尿酸水平,减轻关节肿胀和痛阈下降,且优于或相当于苯溴马隆(BBR)。同时,QZTBD保护肝肾功能,改善肠道屏障完整性,降低系统性促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)水平,显示良好疗效及安全性。
QZTBD成分及潜在作用通路分析
UHPLC-MS/MS鉴定344种活性成分,涵盖萜类、酚类、黄酮类、生物碱等;KEGG通路分析显示主要作用在氨基酸代谢、丁酸代谢及三羧酸循环,提示QZTBD可能通过调控能量物质代谢发挥作用。
调节巨噬细胞极化,恢复M1/M2平衡
流式细胞术及免疫荧光显示,Uox-KO小鼠痛风模型中M1巨噬细胞显著增多,M2极化减少,M1/M2比例升高。QZTBD治疗抑制M1极化,促进M2极化,同时降低血清和肠道促炎细胞因子,提升抗炎因子IL-10表达,实现免疫微环境调整。
QZTBD促进肠道丁酸产生及关键代谢酶表达
Uox-KO小鼠体内丁酸明显下降,伴随丁酸激酶(Buk)和丁酰辅酶A转移酶(But)表达下调。QZTBD显著恢复丁酸水平及上述酶的表达,增强丁酸产生菌群丰度(包括Roseburia、Butyricicoccus等)。培养肠道菌群体外加入QZTBD,观察到细菌生长促进及丁酸代谢酶基因表达剂量依赖性上调,分子对接显示QZTBD成分与Buk/But结合力强,提示直接调控酶活性和菌群代谢。
细菌和丁酸补充重现QZTBD效果
口服丁酸产生菌(BPB)或丁酸显著提升体内丁酸浓度,降低尿酸水平,减轻关节炎症,重塑M1/M2比例,显著改善炎症因子分布。粪菌移植QZTBD处理菌群同样改善模型小鼠病理表现,提升BPB丰度及丁酸代谢活性,免疫调节效果一致。
QZTBD与丁酸通过抑制巨噬细胞糖酵解重编程代谢
Western blot显示QZTBD及丁酸均抑制糖酵解相关酶PFK-1、G6PI、LDH表达。Seahorse代谢分析证实其降低巨噬细胞糖酵解速率(ECAR)并提高氧化磷酸化(OCR)水平。功能实验中,QZTBD和丁酸抑制促炎M1极化,促进抗炎M2极化,并调节炎症因子分泌。
糖酵解抑制剂2-DG抑制炎症及调整巨噬细胞极化
公共数据库GEO数据分析显示痛风患者关键基因富集糖酵解相关通路。2-DG糖酵解抑制剂应用于模型小鼠显著降低血尿酸、减轻关节组织炎症,恢复M1/M2巨噬细胞比例,缓解促炎因子释放。体外亦见M1极化受抑制,炎症因子表达重新平衡。
研究价值与意义
本研究首次系统揭示了一种经典中药复方QZTBD通过促进肠道丁酸产生菌群修复及丁酸代谢激活,重编程巨噬细胞代谢,逆转糖酵解驱动的促炎极化状态,最终实现痛风关节炎的双重治疗作用。该机制贯穿中医“调和脏腑,扶正祛邪”的整体观念,为中药治疗痛风提供分子基础和免疫代谢视角。研究强调肠-免疫代谢轴在痛风中的核心地位,明确靶向肠道菌群及其产物的调节,兼顾尿酸代谢与炎症控制,开辟了以益生元、丁酸盐及代谢调控为核心的新治疗策略。此外,巨噬细胞糖酵解抑制被证实可有效缓解炎症,提示代谢途径的干预为免疫治疗带来新视角。
未来研究可聚焦于:
- 阐释QZTBD活性成分与肠菌丁酸代谢酶的具体结合与调控机制。
- 明确丁酸介导的巨噬细胞代谢通路及表观遗传调控网络。
- 开展基于肠道代谢产物的临床痛风治疗随机对照试验。
- 探索中药组方在其他代谢-免疫相关炎症疾病中的应用潜力。
原始出处
Song S, Wen X, Chen F, Li J, Shi K, Lou Y, Xu A, Wen C, Shao T. Qu-zhuo-tong-bi decoction exerts gouty arthritis therapy by skewing macrophage polarization through butanoate metabolism. Chinese Medicine. 2025;20:115. https://doi.org/10.1186/s13020-025-01162-6
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