第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛上，专家介绍不同CHB人群应用核苷酸类似物（NAs）联合干扰素类的临床治愈现状为，应用NAs经治优势患者的临床治愈率已达30%-80%；非活动性乙肝表明抗原（HBsAg）携带者（IHCs）临床治愈率达50%-90%；慢性乙肝儿童、产妇临床治愈可达40%以上；初治CHB患者的临床治愈率也能达到10%左右。可见，含有干扰素方案的CHB功能性治愈方法业绩骄人。

为便于更多HBV感染者顺利达到我国《慢性乙型肝炎防治指南》中关于临床治愈目标而成功登顶停药，本文就治愈方案中常用的主打药物长效干扰素（PEGIFN）的应用方法与技巧加以介绍。

01 用药方法

1. 常规方法：

PEGIFN的常规方法为每周1次，选择以脐部为中心的腹部皮肤，皮下注射。据国内一项研究纳入420例CHB应用常规方法PEGIFN单药或联合NAs治疗，追求临床治愈的CHB者，其中69%为PEGIFN单药，31%为联合治疗，89.92%完成96周随访，发现不同治疗组的患者复发率、肝癌和肝脏失代偿发生风险相似且均较低，且停药后患者肝硬度值/纤维化分期仍可得到显著改善。

其中75%者维持临床治愈状态，单药组和联合组的临床治愈持久率均超过80%，且无显著性差异。整体人群的临床复发率极低，仅0.5%。所有获得临床治愈的患者，只有1例患者发生肝癌，其中PEGIFN单药组无发生肝癌者。

2. 间断治疗与脉冲疗法：

临床发现，部分患者按照上述常规方法应用干扰素后，在起始数月治疗应答良好，此后可能会出现HBsAg的下降缓慢，或进入一个下降到一定程度而徘徊不定的平台期。这往往提示在干扰素的作用下，特异性CD8+T淋巴细胞发生了耗竭，免疫功能后继乏力，使得HBsAg呈现僵持状态，令医、患双方均感觉进退维谷，陷入两难境地。

间断治疗则是以NAs持续治疗为基础，暂停PEGIFN，使机体在保持HBVDNA持续阴性的情况下，能更好地辅助特异性免疫重建，待免疫功能恢复后再次使用。PEGIFN以“治疗-间歇-再治疗”的方式用药，分阶段治疗使总疗程相对延长，以利恢复宿主的免疫功能。

囿于不少临床治愈的患者多经历过长达数年的抗病毒治疗，包括一轮或多轮PEGIFN与NAs的序贯或联合治疗，通常他们在肝炎发作和长期治疗过程中，自身的免疫清除能力得到逐渐恢复和不断增强，表现为抑制病毒复制的同时HBsAg水平逐渐下降，或伴有HBeAg水平下降、清除或血清学转换等，在达临床治愈的质变之前必然要经历量变的渐进过程，亦多通过分阶段治疗方能逐步实现。

长期应用干扰素的持续性刺激，人体亦可能对这种外源性的过度免疫激活剂，启动自我保护性的负性调节，从而导致一时应答下降。因此，短时间中断干扰素给药有利于敏感性恢复或减轻不良反应，提高再次的后续用药治疗的效果。分阶段的间断干扰素治疗就是为最终实现临床治愈目标而采取的一种应对方式。其中每一次干扰素用药过程就是一次阶段性治疗，每次用药之间都有一个间隔的休整期，通过一次或多次阶段性治疗使患者逐渐接近临床治愈的最终目标。

每次阶段性治疗的疗程宜相对固定，PEGIFN的最长应用疗程通常为96周。具体可依患者的基线检测和用药后的应答状况，决定是否需提前中断治疗或延长治疗及可能需要延长的时间，每次间隔的休整时间一般为3-6个月，依据患者的个体化情况有序进行。这种方式也称为脉冲或间断治疗。通常在首次的阶段性治疗后，对未能达标或因应答不佳、不良反应等因素需中断PEGIFN的患者采用。

脉冲其实是指每次阶段性治疗和间歇的时间相对固定，更加规范的一个间歇治疗。其优势为便于设计临床试验，得出较为准确的研究结果，为间歇治疗模式提供科学根据，符合“定目标不定疗程”的治疗趋势，直至临床治愈。而间歇治疗其间歇时间根据患者的具体情况个体化制定，含义更广、更贴近临床实操。

国外一项回顾性队列研究显示，初始PEGIFN治疗时HBsAg下降<0.5log10IU/ml者，经间歇治疗后，HBsAg清除率提升至19.41%；初始治疗和再治疗24周HBsAg水平较基线均下降≥0.5log10IU/ml者的HBsAg清除率高达44.06%。一般停用3个月（最长不超过6个月，时间过久等同于停药）后，可出现ALT的升高，提示免疫反应被再次被激活，这时适合再次重启干扰素治疗。研究发现，此种用药方法利于恢复机体对干扰素的敏感性，最终实现临床治愈。

有些人在治疗过程中出现血细胞反复降低，若在应用升白细胞药物后效果不明显，亦可间歇暂停，待血象恢复后重启。这时应用间歇疗法可提高患者体验感和依从性、减轻不良反应。有人对间歇治疗前出现的HBsAg的反弹产生忧虑，其实这些轻微的HBsAg升高并不影响总体疗效的产生，就像开车遇到一段崎岖的弯路，走过去并不影响你迟早都要到达的终点，因为用药目的是追求临床治愈。一般通过2~3轮的间歇用药，即可达到清除HBsAg的目的，从而提高临床治愈发生概率。

我国珠峰项目研究中的不少HBVDNA和HBsAg水平高的非优势初治患者，通过这种方法把HBsAg逐渐“耗”下去，使患者慢慢“晋升”到了优势群人群之中，最终获得HBsAg的血清转换。曾有2例患者，初始NAs与干扰素联合84周后，HBsAg由>5000IU/ml的高位下降到<100IU/ml并进入平台期，停用24周PRGIFN单用NAs，尔后再联合24周，又停干扰素12~24周再次启用，经108~144周顺利获得了临床治愈。

让免疫功能战胜HBV，一如学生上学，即便上了几年中途辍学了，也不会变成文盲，毕竟你已学到了知识，从此也不再是文盲，只是没有拿到毕业文凭，可能考不上大学，但已经认识的字不会归零。已经被PEGIFN打下来的HBsAg也不会有那么快恢复原状。

间歇疗法还用于对HBsAg水平比较高（超过1500IU/ml）者，往往经过与NAs的联合治疗，4周后可能会出现ALT的一个快速的升高，预示着患者的免疫功能被激活，HBsAg开始下降，但也可能会遇到平台期，无法获得进一步的疗效，适合采用延长疗程的间歇治疗。

在实现临床治愈后，维持干扰素12~24周，对以减少停药后的复发有益，且保持抗-HBs的高水平利于治愈的持久性。通过长期或间歇PEGIFN治疗，对难治性患者提供了一种潜在的治愈策略。临床治愈后复发者，通过间隔用药再次用PEGIFN（通常间隔≥ 24周），重新治疗的HBsAg清除率亦可达80%以上，同样可取得较好疗效，并改善长期预后。总之，分阶段的间歇性治疗就像是跑马拉松，需要根据自己的体力状况适时休息和补充能量。在实际治疗中，是否需要采用分阶段间歇性治疗应在医生的指导下进行。

3. 延长疗程：

研究发现，干扰素的治疗疗程，除常规的48周外，延长至72周、96周甚至120周，可能会使疗效提高。如新近国内的一项91例初治的HBeAg阴性、疗程不超过120周的研究结果显示，HBsAg清除率随疗程的延长而升高。48周为3.7%，而72周、96周、120周分别为6.2%、11.1%和14.8%。

另外一项统计显示，延长疗程法可使超过50%的HBsAg清除延迟者，在72～120周获得HBsAg清除。HBeAg阴性者获得HBsAg清除时间为（75.0±42.9）周，而HBeAg阳性患者为（127.7±59.7）周。尤其非优势人群，通过延长疗程的策略能进一步提升治愈率。

因此，除部分在48周甚至24周的有限疗程内，实现临床了治愈的“幸运儿”之外，其他患者若各方面条件符合且允许，可尝试延长疗程以追求更高的临床治愈率。对部分应用PEGIFN期间HBsAg出现下降缓慢的平台期者，分阶段治疗使总疗程相对延长为可取的策略之一。

02 个性化策略

目前，CHB的抗HBV治疗最为推崇个性化的治疗策略，此即有专家提出的“定目标不定疗程”，可解释为“定临床治愈目标，不定分阶段治疗的总疗程”，即治疗前先确定一个抗病毒治疗可能达到的基本目标，不确定疗程的长短，多以NAs为基础，分阶段酌情联合PEGIFN，以安全、有效为原则，追求HBsAg的最终清除而实现临床治愈。

国内外已有多项研究，显示这种方法可提高CHB患者的持久应答率和HBsAg清除水平。其中一项研究报道48例CHB，个性化用药后在48周、96周和120周检测HBsAg水平，阴转率分别达到16%、28%和32%，认为NAs对HBV的抑制作用强于PEGIFN，使HBVDNA快速阴转利于HBsAg的下降，而PEGIFN可加速免疫重建，增加HBsAg的清除几率，且有助于减少NAs长期用药的耐药性发生。

但干扰素过久应用又会增加CD8+T淋巴细胞的耗竭，影响HBsAg的清除。NAs不停药可避免HBVcccDNA的回补，有效恢复CD8+T细胞的功能，为再次启用PEGIFN提供有利的条件。国外多个研究发现，联合治疗对非活动期HBsAg携带者，清除率可达到44.7%。

一般用药第12周，即可见ALT的升高、HBsAg下降>0.3个对数级，是预测80%患者HBsAg能够有效清除的有用指标。对产后免疫耐受的CHB患者，治疗96周HBeAg的血清转换率可达53.3%，HBsAg清除率可达26.7%。对应用NAs出现复杂耐药者，换药几乎无法清除HBsAg，联合PEGIFN可提高疗效。用药96周，HBVDNA抑制率可达100%，HBeAg的血清转换率达47%，HBsAg清除率亦达18%，治疗48周评估，HBsAg<100IU/ml者为可预测清除的优势人群。

03 复发者的再治疗

虽然临床治愈后持久性较佳，不论采取何种方式获得临床治愈其持久应答率基本维持在80%以上，但确有临床治愈后复发者，其中HBVDNA反弹约2%，HBsAg复阳10%～16%，多数可能与整合HBVDNA片段表达有关，通常呈现为低水平HBsAg。国内一项回顾性研究发现，临床治愈者肝内cccDNA清除率达27%，病毒学复发的风险较低，有完全治愈的可能性。

若随访期间患者出现病毒学或HBsAg复发，充分评估后可考虑再治疗，再用PEGIFN治疗24周后，HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为87.9%和66.7%。

总之，自CHB功能性治愈理念提出以来，对优势人群的治疗已取得了较大成绩，并为后续的治疗探索积累了经验。但如何进一步提高现有抗HBV方案的疗效，提高可达完美停药的治愈率，仍为临床亟待解决的热点和难点问题。

对难治性患者，PEGIFN的间歇或延长治疗可能是最终实现临床治愈的潜在策略，仍需未来更多基础科学、机制探索、免疫组学、多靶点药物联合治疗、预测指标等方面的深入研究，进一步优化治疗策略，在更为广泛的范围内实现CHB的真正治愈。

以上总结了CHB实现功能性治愈的常用药物以及临床探索较多的可行性治疗方案。总体而言，虽不乏诸多成功的治愈案例，但存在着药物品种单一（仅有NAs和干扰素两类）、总体治愈率偏低、治疗疗程过长等不足。

鉴于能够真正成功实现完美应答而登顶停药的患者比率远未能尽如人意，且并非所有的CHB患者都适合联合用药，因此国内外一直瞩目于新的治疗药物的开发。

虽然在研中的新药层出不穷，其中许多在HBsAg/抗-HBs影响方面也亦呈现出可喜的苗头，有的已进入临床前实验，但存在着验证样本小、治愈成功率不高、停药后易复发或反弹、单独应用效果较差、往往需要和干扰素类药物联用等弊端。可见，欲实现CHB全员的真正“功能性治愈”，今后还有一段漫长的道路要走。

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